·综述·
金鹏飞(综述)，宋会平*(审校)
(华北理工大学附属医院骨外科，河北 唐山 063000)
[关键词]骨折，不愈合；危险因素；研究进展 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.11.028
骨折不愈合又称骨不连，美国食品药品监督管理局将最少有9个月骨折史、连续3个月在X线片上看不到有骨折愈合趋势征象的骨折定义为骨不连。骨不连多发于四肢长骨，是骨折常见且严重的并发症，其发生率为5%～10%[1]。骨折不愈合往往需要二次甚至多次手术，不仅增加患者经济负担，还对患者身体和精神造成重大打击，生活质量明显下降。导致骨不连有多种危险因素，根据人为控制能力，可分为可控因素(吸烟、酗酒、药物、内固定方式、负重时间等)和不可控因素(包括年龄、基础疾病、致伤机制、骨折类型、骨折部位等)。其中，不可控因素难以人为干预，发生骨不连后控制困难，但临床重视程度不够，对骨不连的影响值得深入研究。现就不可控因素对骨不连的影响综述如下。
骨折愈合是一个复杂生物学过程，一般经历4个阶段，即血肿形成期、纤维性骨痂形成期、骨性骨痂形成期和骨痂改建期，需要多种细胞、生长因子及力学机制共同参与，其中任一环节受到影响，均可能干扰骨愈合进程。除干细胞、成骨细胞和破骨细胞外，巨噬细胞在骨折愈合过程中也发挥着重要作用，在骨折炎症反应时分泌各种生长因子和趋化因子，介导成骨细胞与破骨细胞之间的偶联[2]。一般认为，中老年人随年龄增长，骨髓干细胞及巨噬细胞数量减少、功能下降，生长因子合成减少，骨膜成骨活性降低，骨折愈合过程逐渐延长，增加骨不连发生率[3]。Ding等[4]回顾性分析659例肱骨骨折患者，骨不连患者平均年龄为59岁，骨愈合患者平均为44岁，证实年龄为骨不连的影响因素。但是由于创伤类型、骨折部位等其他混杂因素存在，有研究认为年龄与骨不连无明显相关。Zura等[5]观察了47 437例患者共56 492个骨折部位，按照年龄分组，50～65岁骨不连发生率随年龄增长呈升高趋势；而超过65岁，骨不连率却呈现下降趋势；认为高龄患者骨不连发生率下降的原因主要为老年患者受伤机制较简单，多为低能量损伤，而且骨折后短期病死率高，失访率高。免疫炎症反应是骨愈合过程中的重要环节，老年骨愈合能力下降还与机体免疫系统功能下调有关。近年研究表明，活化的淋巴细胞有助于骨骼的重塑[6]。在骨折炎性反应阶段，免疫细胞与成骨细胞共存于骨折端微环境，活化T细胞释放的细胞因子靶向作用于成骨细胞，使成骨细胞基质内的蛋白酶活性增强，成骨能力提高。高龄患者免疫细胞功能下降，成骨细胞活化不足，成骨能力下降，骨愈合相对延迟。此外，Wang等[7]研究发现，骨折愈合过程与潜在年龄相关基因有关，如Spp1、 Ibsp、 Tnn 和 Col3a1基因，老年后随年龄增长，这些基因活性增强，通过干扰细胞外基质分子信号联络影响骨折的愈合过程。
多种伴发疾病通过影响机体生理机能，对骨愈合过程有明确影响，最常见的包括糖尿病、骨质疏松、代谢性骨病等，通过不同机制和途径干扰愈合过程，骨折后骨不连发生率明显升高。
2.1糖尿病 糖尿病干扰正常组织的糖代谢，影响部分相关生物因子(肿瘤坏死因子α等)对骨形成与骨吸收之间的介导，诱导红细胞、成骨细胞及软骨细胞凋亡，同时增强破骨细胞活性，破坏骨折早期愈伤组织，妨碍骨折愈合[8]。徐鸿尧等[9]多中心研究分析384例股骨粗隆间骨折患者，其中糖尿病患者骨折后不愈合发生率为5.73%，非糖尿病患者骨折后不愈合发生率为0.83%。O′Halloran等[10]报道378例胫骨骨折，骨折愈合组5%患有糖尿病，骨不连组11%患有糖尿病。
胰岛素能够促进成骨细胞合成骨胶原蛋白，并且维持骨胶原类型的相对稳定性，糖尿病患者胰岛素生成不足，导致骨胶原合成减少及骨胶原类型改变，骨折愈合过程受影响，使骨不连发生率升高[11]。高血糖环境通过PI3K/Akt途径诱导活性氧的产生，一方面，使成骨细胞的增殖和分化受限、成骨细胞矿化质量变差；另一方面，使破骨细胞活性增强，增加软骨吸收，影响骨痂的形成，从而延缓骨愈合进程[12]。临床上一些降糖药物，如噻唑烷二酮类，通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体，使骨髓间充质干细胞优先转化成脂肪细胞，导致成骨细胞形成减少，影响骨折愈合[13]。此外，糖尿病增加感染和外周血管性疾病发生率，进一步影响骨折愈合[10]。
2.2骨质疏松 骨质疏松以骨量减少和易发脆性骨折为特征，内固定把持力度不牢靠，骨折后骨愈合迟缓，与骨不连高度相关。骨质疏松症多发生于老年人，以绝经期后妇女为著，与体内雌激素骤降有关，雌激素含量聚降致使破骨细胞的骨吸收能力增强，骨吸收与骨形成失衡，增加骨骼脆性，骨折发生率明显升高[14]。此外，骨质疏松患者，骨髓来源的间充质干细胞分化受影响，导致成骨细胞合成减少，骨形成过程受影响，不利于骨折愈合[15]。Ding等[4]回顾性分析659例肱骨骨折，骨不连患者中骨质疏松占33%。Zura等[16]报道骨质疏松患者骨不连发生率为7.8%，非骨质疏松患者骨不连发生率为4.8%。从结构变化上看，骨质疏松患者骨形成受损，导致骨小梁稀疏且多伴发微骨折，骨密度下降，骨皮质变薄，骨折术后内固定容易松动、滑脱甚至切出导致固定失败，进一步破坏骨折端局部微环境，导致骨折不愈合或再骨折发生。在分子信号机制上，骨质疏松与骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)/Smad通路、Wnt等各种通路受到抑制有关。BMP/Smad通路受抑制后，进一步使体内BMP水平降低，从而影响成骨细胞、成软骨细胞的分化[17]；Wnt途径受抑制，使破骨细胞的活性增强，骨吸收增加，影响骨折愈合。
2.3代谢性骨病 血钙和磷是影响骨形成的重要矿物质，一般来讲，体内血钙和磷水平异常会影响矿化沉积和骨形成，进而影响骨折后骨愈合过程，导致骨不连的发生。引起血钙、血磷异常的疾病有很多，如慢性肾衰竭、甲状旁腺功能亢进或减退症、维生素D缺乏症等。慢性肾衰竭患者频繁透析治疗易引起低磷血症，影响骨的矿化，增加骨不连发生率[18]。慢性肾衰竭在形成过程中，不仅影响骨矿化使骨的脆性增加，而且血钙、血磷异常增加了动脉粥样硬化的风险，进而影响骨折端周围血运，影响骨折愈合[19]。Kuo等[20]将130例股骨颈骨折患者按是否患慢性肾病分为肾病组(32例)和非肾病组(98例)，肾病组8例(25%)发生骨不连，非肾病组5例(5.1%)发生骨不连，慢性肾病显著增加了骨不连发生率。
甲状旁腺激素在维持钙、磷相对稳定中发挥重要作用，甲状旁腺病变会引起血钙的失衡，对骨折愈合产生影响。甲状旁腺功能亢进症指甲状旁腺持续过量分泌甲状旁腺激素，多继发于甲状旁腺肿块，甲状旁腺功能亢进症患者，破骨活性占优势，骨形成与骨吸收平衡遭到破坏；此外，甲状旁腺功能亢进可引起肾功能障碍，引起电解质失衡，骨不连发生率增加[21]。Pourfeizi等[22]对30例胫骨骨不连和32例正常愈合患者研究发现，胫骨骨不连组甲状旁腺亢进症患病率为33%，正常愈合组仅为9.3%。当甲状旁腺功能减退时，血钙浓度降低，也会影响骨折愈合，应用特立帕肽(重组人甲状旁腺激素)对下肢骨不连有治疗作用[23]。
维生素D是人体调节钙磷平衡和骨生长的关键激素，在骨形成和骨吸收平衡之间起重要作用。维生素D缺乏症是加速骨质流失和骨折的主要危险因素。维生素D水平不足导致钙吸收减少，使血钙降低，骨形成与骨吸收失衡，引发骨质疏松，不仅使患者易发脆性骨折，而且影响骨折愈合过程[24]。另有研究证实，维生素缺乏可导致机体胰岛素分泌减少，通过影响胰岛素的分泌，进一步影响骨折愈合[25]。Pourfeizi等[22]对62例胫骨骨折患者分析发现，骨不连组60%患者缺乏维生素D，正常愈合组30%患者缺乏维生素D，提示维生素D缺乏与骨不连密切相关。Ravindra等[26]对133例骨折患者进行回顾性分析，结果显示21例骨不连患者中9例(38%)缺乏维生素D，而112例愈合患者中22例(19.6%)缺乏维生素D。
2.4肥胖症 通常情况下，肥胖症患者骨骼粗壮，骨折发生时常经受高强度暴力，软组织及骨骼损伤严重，增加骨不连发生率；此外，肥胖患者手术切口长、难度大，影响局部血供，这些因素均不利于骨折愈合。Ding等[4]分析659例肱骨骨折患者，发现骨不连患者中肥胖症占16.6%(4/24)，而骨折愈合患者中肥胖症仅占6.2%(40/635)。Zura等[16]研究表明，骨不连发生率与BMI呈正相关，笔者收集整理309 330例骨折患者的相关信息，按照患者BMI值不同分为BMI<25.0、25.0～29.9、30.0～39.9、≥40.0组，其不愈合率分别为4.7%、4.7%、7.2%、9.0%，差异有统计学意义。
骨不连发生与致伤原因有显著相关性，主要由损伤能量水平决定，根据受伤能量高低，可分为高能量损伤(车祸、高处坠落伤、爆炸伤、碾压伤等)和低能量损伤(跌倒等)。高能损伤所造成的软组织损伤程度及骨折复杂程度远较低能量损伤为重，骨不连发生率增加。O′Halloran等[10]报道382例胫骨骨折，发现56例骨不连均为高能量损伤。高能量损伤致骨折粉碎严重，容易造成骨缺损，骨折不稳定，加大手术固定的难度，骨折端不能受到良好的生物力学刺激，使骨不连发生率升高[27]。
骨不连发生率在不同骨折类型中表现明显差异性，取决于骨折的严重程度、骨折的形态、AO分型、开放程度或并发局部组织损伤程度等，一般表现为损伤越重、骨折类型越复杂，骨不连发生率越高。四肢粉碎性骨折多由高能量创伤造成，表现为多段、多块、软组织、血管神经损伤严重的特点。如果骨折粉碎严重，骨丢失严重，并发大范围骨缺损，使骨不连发生率升高[28]。骨折形态不同，骨折端微环境各异，骨不连发生率不同。Liu等[29]对804例锁骨中段骨折患者分析，96例发生骨不连，其中横行移位骨不连占总体骨不连发生率为15.6%，成角移位发生率为10.4%，短缩移位发生率为19.8%。螺旋骨折复位后骨折端接触面积大，在肌肉牵拉作用力下，骨折端剪切力部分转变为轴向压力，利于维持相对稳定，其骨不连率明显低于非螺旋骨折。O′Halloran等[10]分析382例胫骨骨折患者，其中56例骨不连患者均为非螺旋骨折，螺旋骨折均获骨性愈合。根据骨折端与邻近关节的位置关系，AO将骨折系统分为A、B、C 3种类型，多数骨骼骨干部位血运较干骺端血运差，故C型骨折骨不连发生率高于A、B型。Gaebler等[30]报道467例胫骨骨折，C型骨折骨不连发生率为16%，A型和B型分别为7%和6%。
开放性骨折多为高能量创伤，周围软组织及骨骼受损程度往往比较严重，并且随着软组织破坏程度的增加，骨不连率随之升高。Gaebler等[30]报道Gustilo Ⅲ型骨折骨不连发生率为23%，Ⅱ型为10%，Ⅰ型为6.2%，且均高于闭合骨折的4.5%。一方面，软组织的破坏程度直接影响骨折端的周围血运；另一方面，开放性骨折感染率大大增加，感染后骨折端皮质发生骨坏死和溶骨反应，从而使骨不连的发生率增加[31]。另外，血肿中含有骨折愈合所需的各种生物因子，开放性骨折时，骨折端与外界相通，不仅不利于形成周围血肿，而且导致大量活性物质丢失，增加了骨不连的发生率[32]。
不同骨折部位，由于解剖结构、血运条件和力学环境不同，骨不连发生率存在差异。Zura等[16]回顾性分析309 330例骨折，发现跖骨骨不连发生率为5.7%，掌骨为1.5%，桡骨为2.1%，舟骨为15.5%，胫腓骨为14%，股骨为13.9%，锁骨为8.2%，骨不连率差异有统计学意义。对于同一骨骼不同节段，骨不连发生率差异也有统计学意义，干骺端血运丰富，大部分是松质骨，骨折后能较快愈合；而骨干大部分是皮质骨，骨折愈合早期，必须经历骨折端皮质骨的重吸收，骨折愈合消耗时间更长、愈合情况更差。Gaebler等[30]回顾467例胫骨骨折，其中胫骨近端骨不连发生率为7%，中远端为23%。Ma等[33]报道425例股骨干骨折，发现股骨近端骨折骨不连发生率为2.1%(3/146)，远端骨折骨不连发生率为3.2%(9/279)，差异有统计学意义。
骨折发生时，一些治疗基础疾病或预防并发症的药物应用是不可避免的，如降糖药物、类固醇激素、抗生素、抗凝药等，但部分药物对骨折愈合过程产生一定负面影响。糖尿病患者骨折后，噻唑烷二酮类抑制骨合成代谢信号通路，如抑制Wnt通路、BMP和IGF-I途径活性，抑制成骨细胞生成，影响骨形成，同时激活RANKL，提高破骨细胞活性，影响骨折愈合[13]。类固醇激素能够加快骨细胞凋亡、抑制成骨细胞生成，从而导致骨不连的发生。Mitani[34]对60例使用类固醇激素的股骨颈老年患者进行观察，发现其不愈合率高达60%。开放骨折患者或围手术期使用的部分抗生素也干预骨折的愈合，如喹诺酮类一定程度上能够诱导软骨细胞死亡和退化，对软骨形成产生不利影响；环丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星均从分子水平上影响DNA合成，继而影响骨愈合相关细胞及部分其他细胞增殖，影响骨折愈合；高剂量四环素会损害骨骼，影响其生长和成熟；高浓度庆大霉素可抑制成骨细胞增殖，干扰正常骨愈合[35]。骨折发生后，尤其是下肢骨折，需长期卧床，为预防深静脉血栓形成，往往使用抗凝药，但低分子量肝素对骨骼微结构和功能有不利影响，原因为肝素酶和成纤维细胞生长因子是骨形成和骨折愈合中的重要信号，低分子量肝素能够抑制肝素酶和成纤维细胞生长因子的表达，对成骨细胞有害[36]。
综上所述，骨愈合生物过程复杂，骨不连是骨折常见并发症，往往是多种危险因素综合作用的结果，涉及可控和不可控因素多个方面。不可控危险因素难以人为控制和干预，除年龄、骨折类型、骨折部位、致伤机制等因素外，还有性别、药物影响等其他方面，均亟待深入研究。对于骨科医生，除重视可控因素外，对不可控因素同样要加以关注，这样才能做到全面理解骨不连的原因和影响因素。在骨折诊疗计划时，应充分考虑这些不可控因素的干扰，制定相应的合理对策，积极预防和控制骨不连，最大程度促进骨折愈合。
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*通讯作者。E-mail：songhuiping@163.com
[作者简介]金鹏飞(1990-)，男，满族，河北文安人，华北理工大学附属医院医学硕士研究生，从事骨外科疾病诊治研究。
[修回日期]2018-01-22
[收稿日期]2017-11-29；
[文章编号]1007-3205(2018)11-1356-05
[文献标志码]A
[中图分类号]R683
(本文编辑：赵丽洁)