赵秀兰1，张星星2(综述)，郑寰宇1*，于 华2(审校)
(1.华北理工大学附属唐山市工人医院妇产科，河北 唐山 063000；2.河北省邯郸市第一医院妇科，河北 邯郸 056000)
[关键词]宫颈肿瘤；缺氧诱导转录因子；信号通路 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.11.029
缺氧在实体肿瘤中普遍存在,与侵袭性肿瘤的进展有关。肿瘤细胞和组织缺氧激活一系列微环境和缺氧相关的分子和途径[1]。宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌[2]，且发病率呈年轻化趋势。尽管宫颈防癌筛查、阴道镜、手术及放化疗大大降低了其病死率，但5年生存率仍较低[3]。宫颈癌是一个多基因、多因素相互作用的结果。宫颈癌发病除了与早婚、性生活紊乱、性生活过早、分娩过早、经济状况、种族和地理环境等因素有关之外，证实高危型人乳头病毒(human papilloma virus,HPV)在宫颈癌的发生、浸润、转移发挥重要作用。缺氧诱导转录因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是主要的低氧应激转录因子，HIF及相关信号通路因子在宫颈癌的细胞增殖、细胞周期、入侵和转移的研究也在逐步进展和完善中。现就HIF及其相关信号转导通路因子在宫颈癌中研究进展综述如下。
缺氧诱导因子信号通路目前研究已趋于完善，各个因子与肿瘤的关系也在进一步完善和验证中。机体主要通过氧感受器和信号转导通路改变组织和细胞生长环境以适应低氧。当机体缺氧时，机体会通过加强通气、增加循环、产生更多红细胞和血红蛋白等适应低氧环境。HIFs是主要的低氧应激转录因子，其中HIF-1α参与多种肿瘤发生发展，调节多种肿瘤相关细胞增殖和转移靶基因。其靶基因包括肿瘤抑制基因p53、内皮素(endothelin，ET)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和E-钙黏蛋白等70多种。HIF-1α介导的信号通路在肿瘤的过度表达、代谢、新生血管生成、转移及侵袭周围组织中发挥重要作用。
HIF-1蛋白由2个亚基构成，为α亚基和β亚基[4]。β亚基在细胞内表达稳定，不受外界环境限制。α亚基是调节集团，决定缺氧诱导因子的活性；位于14号染色体，其cDNA全长3 720 by，编码826个氨基酸，相对分子质量120 000。调节肿瘤细胞内物质表达主要与下游靶基因结合通过N端的PAS同源异构体及碱性螺旋结构体。在免疫组化中缺氧诱导因子阳性表达多定于细胞核中，少量位于细胞浆中。
肿瘤细胞普遍存在缺氧，因肿瘤细胞的快速生成常常消化大量的ATP造成局部缺氧，局部缺氧诱导HIF-1α活性增加，增多的HIF-1α又调控多种靶基因参与肿瘤的增殖和转移。正常机体在神经和体液调节下，具有稳定的内环境，癌基因不发挥作用。一旦肿瘤细胞打破正常内环境，变成适合其生存的低氧和酸性微环境后，低氧微环境为肿瘤细胞提供了空间和营养物质；而肿瘤细胞自身，在性质恶化后转变成癌。HIF是一种氧分压感受器，常氧下，受泛素-蛋白酶体系的降解而不稳定；缺氧时，HIF-1α降解受抑制，导致其合成后不断积累，使癌细胞不断适应低氧微环境，为癌细胞的增殖和癌组织的侵袭和转移等过程提供条件。
3.1HIF-1α的上游调控因子脯氨酸羟化酶2(prolyl hydroxylase domain,PHD2) PHD2是HIF-1α的上游调控基因[5]，通过氧依赖性途径发挥作用，是全过程的限速酶。脯氨酸羟化酶共4种，为PHD1、PHD2、PHD3、PHD4，只有PHD2主要表达于上皮细胞中且胰腺癌中高表达已被证实。但在宫颈癌，作为HIF-1α上游调控基因，报道较少，从已有研究显示其在宫颈癌中呈高表达形式，从蛋白质含量和转录活性两方面介导HIF-1α的降解。Meneses等[6]利用宫颈癌HeLa细胞株研究首次发现缺氧状态诱导宫颈组织中PHD2的高表达，证明PHD2和HIF-1α形成负反馈调节。PHD2直接调节HIF-1α的表达：在有氧环境中PHD2活化后直接降解HIF-1α；缺氧时PHD2活化受抑制，HIF-1α降解受限制，但HIF-1α活性增加。随着长时间缺氧，HIF-1α大量蓄积又反射性诱导PHD2的表达，PHD2和HIF-1α形成负反馈调节。在肿瘤组织中，常呈缺氧状态，PHD2活性受抑使HIF-1α的降解减少，HIF-1α的大量产生又诱导编码VEGF、ET、转铁蛋白、红细胞生成素(erythropoietin,EPO)等因子生成及活性增加，参与肿瘤发生和发展。同时Kozlova等[7]研究发现PHD2直接调控细胞生长因子受体EGFR，参与乳腺癌等肿瘤的发生和转移。
3.2HIF-1α的上游调控因子丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated pro-tein kinases，MAPKs)家族 MAPK家族是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，遵循三级酶促级联反应，包括MAPK激酶激酶MKKK、MAPK激酶(MAP kinase kinase，MKK)和MAPK，这三种激酶能依次激活，参与细胞Ras/Raf/MEK/ERK信号转导，在细胞基本活动中发挥着重要作用[8]，参与调控细胞存活、增殖、分化、凋亡、代谢等功能[9]。细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)是MAPK的关键的信号通路[10]，丝裂原活化蛋白激酶激酶MKK，该酶被激活或磷酸化后，直接调控细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)的表达，磷酸化的细胞外调节激酶P-ERK介导细胞的生长发育分化等生理过程。体外实验证实了HIF的活性可以通过ERK与p38MAPK途径调节，p38激酶和磷酸化的细胞外调节激酶EKR提高HIF的活性，但不影响HIF的稳定性和DNA。研究发现在宫颈癌中细胞外调节激酶ERK和磷酸化的细胞外调节激酶P-ERK呈高表达，是预后不良的指标之一。但在微浸润宫颈癌中P-ERK表达阳性，浸润性宫颈癌中发现P-ERK表达被抑制。
3.3HIF-1α的上游调控因子热休克因子(heat shock transcription factor，HSF)、热休克蛋白(heat shock proteins，HSP) HSF是一种调节真核生物热反应应激反应的转录因子，分为HSF1、HSF2、HSF3、HSF4，在应激反应过程中HSF1快速编码HSP，又称分子伴侣。HSP90在真核生物中表达最丰富，与靶蛋白形成复合体调节靶蛋白活性，但又不参与蛋白形成，参与细胞基本代谢活动。在肿瘤细胞中研究发现HSF改变细胞的间质结构及蛋白质的稳定性，从而发生功能的上重塑，使其高表达于正常组织细胞。HSF1在宫颈癌的研究尚未达到统一明确，在宫颈Hela细胞中通过调节miRNA(hsa-miRNA-432)的表达研究热灌注疗法。HSP90与HIF-1α的结构域bHLH-PAS结构域激活HIF-1α。余少敏等[11]研究显示HSF1在宫颈癌中呈高表达，且与临床分期、淋巴转移、宫旁浸润、宫颈间质浸润程度呈正相关。HSP90在宫颈癌及多种肿瘤中呈高表达模式[12]，不仅参与蛋白的组成、运输、降解及变异，还参与免疫学作用(抗原加工、提呈，参与抗感染免疫，参与肿瘤免疫，参与自身免疫)[13]，在肿瘤转移中发挥重要作用。HSP70作为蛋白成熟过程中的分子伴侣则几乎参与所有蛋白的合成，负责肽链的延伸和蛋白的聚集，参与细胞周期调节，DNA损伤的调控，在冷、热、缺氧、病毒感染时表达增高，在高危型HPV感染的宫颈癌中呈高表达，并诱导白介素等细胞因子产生。同时研究发现HSP70、HSP90与高危HPV呈正相关性。
HIF-1α是低氧或缺氧状态下关键蛋白,在实体肿瘤中超表达，包括卵巢、子宫、膀胱、乳腺、结肠、脑、胰腺、前列腺等[14]，在宫颈癌发生发展过程中发挥着重要作用也已得到共同认可，其高表达可以促进宫颈癌的进展，与患者预后密切相关，调节多种靶基因，且处在中心调节环节。
随着阴道微生态环境研究成为宫颈癌的研究热点，其缺氧机制与相关因子在宫颈癌的发生发展中也在逐渐被证实。
p53是细胞周期中重要的负性调节因子，分为野生型和突变型[15]。正常细胞周期中为野生型p53，参与细胞周期调控、诱导凋亡、DNA修复等功能。突变型p53常引起肿瘤的形成。当各种应激因素(如缺氧、恶变)引起细胞DNA损伤时，野生型p53蛋白表达迅速升高，在细胞核内大量聚集，使其停滞在细胞周期G期修复DNA损伤，甚至诱导细胞凋亡，预防肿瘤发生。大量研究证实高危型HPV感染是导致宫颈癌发生发展的重要因素，高危型HPV的E6蛋白通过细胞内的E6相关蛋白结合后与p53结合导致p53的降解，降解的p53在周期G1期阻滞作用减弱，病毒感染等进入S期，完成DNA复制、肿瘤细胞增殖是p53参与宫颈癌变的机制[16-17]。缺氧是p53失活的最强诱导因素，而失活的p53又可以介导HIF-1α的降解,低氧条件下p53的表达依赖于HIF-1α的表达[18]。相关性分析显示高危型HPV与HIF-1α呈正相关性，但之间直接相互作用机制除介导的p53，是否存仍在其他途径在进一步的研究中。
人鼠双微体2(murine double minute 2，MDM2)是一种癌基因，在多种细胞株中具有成瘤性，在细胞生长、肿瘤形成中起着关键作用，研究MDM2在基因过表达时通过抑制野生型p53的功能使其产生成瘤性[19]。同时作为HIF-1α下游靶基因MDM2，p53的高表达激活MDM2基因转录引起MDM2蛋白高表达，参与宫颈癌的发生发展的过程中除了抑制p53的降解，还包括结合成视网膜细胞瘤基因(retinoblastoma gene,Rb)、生长素反应因子(auxin response factor,ARF)等多种蛋白质。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21作为p53基因最重要的下游基因之一，也称野生型p53激活片段1，其蛋白使细胞周期蛋白-细胞周期依赖性蛋白激酶复合物的激酶活性丧失[20]，并使Rb蛋白不能发生磷酸化,通过p53-P21-Rb通路参与细胞生长、发育、分化、衰老及DNA损伤修复等多种功能的调节，其功能丧失可导致细胞增殖失控和肿瘤细胞恶性增加，引起宫颈癌的形成和发展。
p16基因是近年来发现的与细胞周期调控密切相关的抑癌基因，通过控制周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinases,Cdks)CDK4、CDK6并抑制pRb的磷酸化发挥作用；抗原Ki-67(antigen Ki-67)蛋白是一种多克隆抗体，与细胞的有丝分裂密切相关[21]。临床上随着宫颈癌的筛查技术的提升，p16/Ki-67双染的免疫组化也在推广应用中，提示细胞周期失控。p16可作为宫颈癌恶性程度的指标，Ki67被认为是检测肿瘤细胞增殖活性最可靠指标之一，除了在宫颈癌中高表达，在上皮内瘤变中也具有一定的指导意义[22]，已经证实p16、Ki-67是目前唯一可以确认细胞转化性感染的标记物，如在HPV感染的CIN2中呈高表达，必须进行确切治疗；为正确估计宫颈癌前病变的治疗方案及宫颈癌的预后、临床治疗提供依据。
VEGF是一类作用血管内皮的因子，HIF-1α缺氧时在基因水平上直接调控VEGF，直接通过诱导血管内皮细胞增殖，增加血管通透性，促进血管生成，改变细胞外基质等机制参与肿瘤生长、侵袭和转移[23]。恶性肿瘤的发生、发展、侵袭及转移的各个阶段均有赖于新生血管的生成，VEGF是调控血管生成的主要因素，并与多个因子如EPO、E-钙黏蛋白等相互作用，在肿瘤的侵袭和转移中起着极为重要的作用。不仅在宫颈癌中，在许多肿瘤如外阴癌、胆管癌、肺癌等均证实VEGF参与其发生发展[24]。
EPO是一种糖蛋白细胞因子，研究发现不仅存在于骨髓造血系统中，促原始红细胞发育成成熟红细胞，还参与肿瘤细胞的抗凋亡、抗氧化的过程，与VEGF一起参与在肿瘤组织新生血管的生成[25]。研究发现低氧时诱导EPO受体进一步的高表达，可能是另一种新生的血管因子，VEGF/EPO参与肿瘤的能量代谢，新生血管的生成，为肿瘤细胞的生长提供丰富的血运，且与肿瘤侵袭、预后密切相关。近年来重组人促红细胞生成素在肿瘤相关性贫血时常被使用。研究发现EPO虽然可以改善贫血，但对肿瘤的控制和预后发挥着负性作用。
葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter protein-1,GLUT-1)是一种机体细胞被动运载葡萄糖的蛋白，使葡萄糖分子易穿过细胞膜的脂质双分子层，从细胞外转移至细胞内，供给正常细胞的部分能量摄取[26]。肿瘤细胞快速生长的能量主要来源于葡萄糖，癌组织因消耗大量ATP长呈缺氧状态，一方面糖代谢途径由原来的有氧氧化变为糖酵解途径，ATP产生不足,需要GLUT-1增加来满足细胞能量需要，另一方面缺氧条件下HIF-1α被激活，直接作用于靶基因GLUT-1，促进GLUT-1的表达，加速肿瘤细胞对葡萄糖的摄取及转运[27]。研究发现GLUT-1参与多种恶性肿瘤的发生发展，除宫颈癌之外还有乳腺癌、结肠癌、肺癌等，除了供给葡萄糖之外，糖代谢途径产生脂肪酸其他营养物质，参与肿瘤的生长、转移，是癌症患者预后不良指标之一。
多耐药基因(multigrug resistance-1,MDR-1)除了在宫颈癌中呈高表达得到证实，更多是应用于宫颈癌化疗疗效的评估，其产物Pgp糖蛋白与抗癌药物结合后，ATP供能，将药物由细胞内转移至细胞外，从而减少细胞浓度，减弱抗癌药物的肿瘤的杀伤力[28]。
E-钙黏蛋白是一种分布于上皮细胞表面的钙依赖性细胞黏附分子，维持细胞间黏附链接，维持细胞极性和结果完整性，抑制肿瘤细胞的侵袭转移[29]。当组织发生癌变时，E-钙黏蛋白介导的细胞间黏附力降低，易进一步发生浸润和转移，迁移后细胞间E-钙黏蛋白重新分布，肿瘤组织进一步发展浸润。研究正常细胞E-钙黏蛋白主要在细胞膜上表达，肿瘤细胞主要在细胞质中表达。E-钙黏蛋白在细胞膜上表达抑制肿瘤的转移的过程。当组织缺氧时，HIF-1α诱导E-钙黏蛋白发生变异、错码，功能丧失，参与肿瘤的发生发展；而E-钙黏蛋白的下调影响VEGF的表达上调。在宫颈癌研究中发现抑制HPV的E7蛋白可以上调E-钙黏蛋白的表达[30]，且随着病变的加重，阳性表达率呈降低趋势，并出现细胞膜向细胞浆转移的趋势。在无淋巴转移患者中阳性表达率远远高于有淋巴转移患者，两者有明显的差异。
ET在心脑血管疾病的临床治疗中扮演这重要角色，包含ET-1、ET-2、ET-3。其中ET-1除了收缩血管、调节血流、修复血管细胞内膜、控制出血方面发挥着重要之外，作为一种生长因子还参与肿瘤生长[31]，其原理是类似于一种刺激物通过自分泌或旁分泌的方式与其受体结合后，刺激肿瘤细胞增殖分化，并刺激VEGF生成。
NO是发现一种小分子气体，作为第二信使和神经递质在细胞间信息传递发挥着重要作用，由NOS催化精氨酸变成胍氨酸产生。肿瘤细胞和血管内皮细胞分泌产生NO调节血流和促血管形成，肿瘤细胞的丰富血运及血管粗大与NO分泌过多有关。研究发现NO减少肿瘤细胞对血管收缩剂及舒张剂的敏感性，使肿瘤细胞维持血管扩张状态，以供应肿瘤组织生长增殖所需营养[32]。同时NO在常氧下减少HIF-1α的降解是通过抑制脯氨酸羟化酶活性实现的，缺氧时NO对HIF-1α的诱导则通过PI-3K或MAPK信号通路参与宫颈癌生长和转移。
HIF-1α是宫颈癌组织缺氧重要转录因子。除了高危型HPV感染与宫颈癌的研究明确之外，HIF-1α及其产物的高表达使肿瘤具有侵袭性，对放化疗产生抵抗的研究也逐渐被证实。随着HPV疫苗的出现，相信可以大大降低宫颈癌的发病率，但宫颈癌的发生发展是一个多因素相互作用的结果。降低HIF-1α的表达水平及阻断其靶基因转录产物，有望成为宫颈癌及其他恶性肿瘤治疗的新方法。目前HIF-1α作为肿瘤治疗新靶点，大多因子仍处在基础研究证实阶段，仅部分应用于临床，故对HIF-1α研究还远远不够，希望未来通过检测HIF-1α水平及靶基因可以判断宫颈癌患者的预后及放化疗的效果，从而指导临床医生治疗。多学科的交叉渗透和配合,HIF及靶基因的研究必将更加成熟和深入，临床应用亦将会愈来愈广泛,有望成为常规诊疗技术之一[33]。
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*通讯作者。E-mail:zheng_huan_yu@163.com
[作者简介]赵秀兰(1989-),女,河北魏县人，华北理工大学附属唐山市工人医院医学硕士研究生，从事妇产科疾病诊治研究。
[修回日期]2018-01-12
[收稿日期]2017-12-12；
[文章编号]1007-3205(2018)11-1360-05
[文献标志码]A
[中图分类号]R737.33
(本文编辑：许卓文)