·指南解读·
2016年世界卫生组织(World Health Organiztion,WHO)中枢神经系统(central nervous system，CNS)肿瘤分类第四版(修订)实践应用将近两年，本次新的分类让临床诊疗、临床试验和流行病学研究变得更加便利。新分类相对于2007版分类是概念和实践上的双重改进，首次将CNS肿瘤分类中肿瘤组织学表型和基因特征进行整合，将过去诊断中某些方面缺失的客观性提高到一个新的水平。这种客观性的增加有助于增加生物学均质性和肿瘤实体定义的严密性，进而增加诊断的准确性并改善患者的治疗及预后。为便于临床医生对新分类的理解和应用，便于对脑胶质瘤患者进行预后评估和提出精准诊疗方案，神经外科医生掌握更多的分子生物学知识和常规进行分子病理检测有着非常重要的意义。现从神经外科医师的角度解读新分类方法对CNS肿瘤诊断和治疗产生的影响[1]。
2016 WHO CNS肿瘤分类较2007版有大量的更新[2-3]，最主要的变化包括：①确立了分子病理时代诊断CNS肿瘤的新概念；②对弥漫型胶质瘤这一大范围重新分类，整合入具有基因特征的新病种；③对髓母细胞瘤大范围重新分类；④对其他胚胎源性肿瘤结合基因特征进行重新分类，摒弃了“原始神经外胚层肿瘤”这一概念。新的分类方法最鲜明的特点是对部分肿瘤(如星形细胞瘤和髓母细胞瘤)提出了分层诊断的理念，包括：层次1，组织分类(histology classification)；层次2，WHO 分级(WHO grade)；层次3，分子信息(molecular information)；层次4，整合诊断(integrated diagnosis)。那么，这种分层诊断具有什么特点呢？
新分类方法整合组织学特征和基因、分子信息，进而增加了CNS肿瘤诊断的客观性，以生物学同质性精准定义肿瘤类型，强调病理诊断的可重复性和一致性，从而更有利于临床制定个体化治疗方案、预后判断、流行病学调查及国际交流。但新分类方法同时也产生了不能被归为其中任何一种诊断的分类，这点值得注意。
新分类方法明确了肿瘤分级依旧以组织学特征为基础。但是随着对基因信息的深入了解，将来弥漫型胶质瘤的WHO分型对组织学特征的依赖可能会逐渐降低。目前，联合了组织表型和基因特征的2016 WHO CNS肿瘤分类在国际上正全面进入“整合诊断时代”，但此新分类也规定，在无法进行基因分子特征检测的医学中心，某些肿瘤类型可归为无特殊指定(not otherwise specified，NOS)亚类，主要指没有足够的信息分类到特定病种的肿瘤。该亚类不仅包括了没有进行相关基因检测的肿瘤，还包括一小部分虽然进行了基因检测，但是没有发现与诊断相关的基因型改变的肿瘤。
新分类对弥漫型胶质瘤、髓母细胞瘤及其他胚胎源性肿瘤进行了大范围重新分类，而如何利用影像医学对这些新分类进行归纳总结，继续发挥影像医学的无创诊断价值，指导临床治疗和改善CNS肿瘤患者预后，值得广大影像医学工作者们进一步的深入思考和探讨。最近的文献报道提示影像医学已经在CNS肿瘤整合诊断的道路上进行了诸多有益的探索，包括弥漫型胶质瘤、髓母细胞瘤以及其他CNS肿瘤[4]。
2.1 弥漫型胶质瘤 对弥漫型胶质瘤，新分类最显著的变化是将所有弥漫浸润型胶质瘤(无论是星形细胞还是少突胶质细胞)归于一类，不同于过去将所有星形细胞瘤归于一类[2-3]。新分类方法在传统组织学表型的基础上，整合入肿瘤的分子基因型，如IDH基因的突变状态。新分类中弥漫型胶质瘤包括星形细胞瘤(WHO Ⅱ级和Ⅲ级)、少突胶质细胞瘤(WHO Ⅱ级和Ⅲ级)、胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)以及儿童相关的弥漫型胶质瘤。影像学如何在整合了分子基因型的弥漫型胶质瘤诊断中继续发挥作用，并找到合适的影像学标记物对IDH基因突变亚型作出预测，是目前亟待解决的问题[5]。
2.2 弥漫型星形细胞瘤和间变型星形细胞瘤 WHO Ⅱ级弥漫型星形细胞瘤和WHO Ⅲ级间变型星形细胞瘤在新分类中均各自分为IDH突变型、IDH野生型和NOS型 3类。传统上，WHO Ⅱ级弥漫型星形细胞瘤和WHO Ⅲ级间变型星形细胞瘤预后差别是非常显著的。但是，最近的一些研究提出IDH突变的WHOⅡ级弥漫型星形细胞瘤和IDH突变的WHO Ⅲ级间变型星形细胞瘤的预后差别并非很显著[6]。
2.3 胶质母细胞瘤 新分类将胶质母细胞瘤分为3种类型：①胶质母细胞瘤，IDH野生型(约占90%)，与临床上所定义的原发性胶质母细胞瘤相一致，主要发生于55岁以上的患者；②胶质母细胞瘤，IDH突变型(约占10%)，近似于临床上定义的继发性胶质母细胞瘤，由较低级别弥漫型胶质瘤转化而来，常见于相对年轻的患者；③胶质母细胞瘤NOS型，特指那些未能对IDH进行全面评价的胶质母细胞瘤。影像检查可以识别绝大多数的胶质母细胞瘤，尤其是多模式影像检查的联合应用，敏感度最高可达100%，特异度为96%，几乎与组织学诊断一致。针对新的整合分类，尽管尚没有大样本研究对IDH突变和野生胶质母细胞瘤进行影像比较分析，但IDH突变的胶质母细胞瘤只占少数，约10%，中位发病年龄仅44 岁，较IDH 野生型的62岁年轻18岁，故分类相对容易。并且小样本的胶质母细胞瘤的IDH突变型和野生型比较研究已经提示DWI相的最小ADC值可以鉴别IDH1突变状态[7]。
2.4 少突胶质细胞瘤 少突胶质细胞瘤和间变型少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH基因突变和1p19q共缺失证实。当基因检测缺失或无确切的基因检测结果时，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应归为NOS。针对少突胶质细胞瘤的IDH突变状态的影像检测已经见诸报道。最近的研究提示DTI技术或者DTI 技术联合常规MRI 可以对少突胶质瘤的IDH突变状态作出鉴别[8]。这些发现极大增加了影像检查方法在弥漫型胶质瘤整合诊断的新格局下临床应用的作用。
2.5 少突星形细胞瘤 在新分类中，少突星形细胞瘤的诊断不再被推荐，而被少突星形细胞瘤NOS的诊断命名所取代。
2.6 儿童弥漫型胶质瘤 新分类把主要发生在儿童(偶见于成人)，以组蛋白H3基因H3F3A或更为少见的HIST1H3B基因K27M突变为特征的、呈弥漫性生长的中线结构(如丘脑、脑干和脊髓)肿瘤[9]，命名为“弥漫型中线胶质瘤，H3-K27M突变”,其中就包含了先前提到的弥漫内生型脑桥胶质瘤。针对新的分类，临床上影像检测在儿童弥漫型胶质瘤的术前整合诊断应用几乎未见报道。
2.7 髓母细胞瘤 髓母细胞瘤的分类由于联合了组织学表型和分子分型，因而在概念上引起了极大的挑战。该分类不仅包含了临床应用已久的组织学分型(如促纤维组织增生型/结节型、广泛结节型、大细胞型和间变型)，还包含了现今被广泛接受的4种基因分型：WNT激活型、SHH激活型、Group 3型和Group 4型。这些不同的组织学分型和基因分型在预后和治疗上存在显著差异。新分类并没有采取整合组织学表型与分子分型的联合分类方法，而是利用明确的基因型和组织学定义分别进行分类。希望将来有能力进行分子分型的病理学家能够制定一个既包含组织学分型，又包含分子分型的联合分类方法。这种整合诊断的方法是一种全新的诊断方式，且随着对肿瘤基因型和组织学表型-基因型了解的增加，可能代表一种更为普遍的诊断方法。随着知识的拓展，这种整合诊断的方法将使肿瘤分型具有更大的弹性。髓母细胞瘤基因分型及影像特征已见诸报道，尽管不同的基因分型的流行病学和组织学特征有所不同，但Perreault等[10]的多中心研究发现影像特征可以预测髓母细胞瘤的基因亚型，这对于临床术前无创识别髓母细胞瘤的基因亚型，改善患者的治疗及预后具有重要的指导意义。SHH激活型在4种髓母细胞瘤基因分型中发病率占第2位，约为30%。组织学类型大多为促纤维增生型/结节型。发病人群多见于婴儿(<4岁)或大多数成人(>16岁)。该亚型中54%的肿瘤位于小脑半球，而发生于小脑半球的髓母细胞瘤几乎均为SHH激活型。WNT激活型发病率最低，仅占10%。该基因亚型的髓母细胞瘤90%组织学类型为经典型。发病人群多见于儿童和成人，婴儿罕见。该亚型中75%的肿瘤位于脑桥、小脑或者脑桥小脑角区，发生于上述部位的髓母细胞瘤几乎均为WNT激活型。Group 3型发病率占第3位，为20%～25%。与SHH激活型不同，组织学类型大多为经典型或大细胞型/间变型，促纤维增生型/结节型少见。发病人群多见于婴儿和儿童，极少见于青年或成人。
2.8 其他胚胎源性肿瘤 髓母细胞瘤以外的胚胎源性肿瘤在分型上也有重要改变，原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)被从诊断词条中删除。非典型畸胎样/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT)现在以INI1 或者非常罕见的BRG1 突变来定义，故今后AT/RT的诊断需要明确的特征性分子检测。随着PNET在新分类词条中被删除，对髓母细胞瘤以外的胚胎源性肿瘤影像特征也亟待重新整理。尤其是需要紧密结合新分类中C19MC基因扩增的情况，对多层菊形团样胚胎源性肿瘤(embryonal tumors with multilayered rosettes，ETMR)的影像特征进行重新归类。然而，关于ETMR影像特征的总结报道样本较少，自2000—2018年全世界ETMR报道不足100例，影像特征总结就更少[11-12]。通过对100例病例的回顾性分析显示，已经有一些发病特征对于ETMR的识别具有重要的参考价值，如ETMR主要见于小年龄组儿童(平均2岁左右)，65%发病于幕上，额叶和顶叶多见，主要累及皮层；35%发生于幕下。另外，少部分ETMR肿瘤可侵犯硬脑膜，早期即可有脊髓转移，甚至一开始就以脊髓受累发病。
2.9 其他CNS肿瘤 间变型多形性黄色星形细胞瘤，WHO Ⅲ级，作为一个明确分型加入2016 WHO CNS肿瘤分类。毛细胞黏液样星形细胞瘤的分级也发生了改变，新分类建议降低毛细胞黏液样星形细胞瘤的分级。神经鞘瘤和脑膜瘤均变化不大。孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤，作为一个全新的诊断，将原来低级别的孤立性纤维瘤和原来高级别的血管外皮细胞瘤及间变型血管外皮细胞瘤均包括在内；孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤具有共同的分子特征。
2016 WHO CNS肿瘤分类相比2007版的一个明显进步是首次将分子信息应用于肿瘤诊断,这给命名法、疾病分类学和报告结构提出挑战，同时下一版的WHO CNS肿瘤分类在分型中将整合入更客观的分子信息，而当前版本可能只作为过渡阶段。此外，因为该分类留下一些NOS类别的分类，允许更多研究集中在这些未明确定义的分组从而最终确定这些分型。该分型在许多情况下能够在缺乏分子数据时进行诊断，并进行了明确的分类，而且允许分子分型组和无分子分型组同时存在。从长远考虑，2016 WHO CNS肿瘤分类将进一步促进临床、实验室和流行病学的研究，最终改善脑肿瘤患者的生存。
2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提到了“精确医疗计划”，从而拉开了精准医疗的帷幕，精准医疗的概念自此受到全世界的关注。传统的以形态诊断为主的影像医学模式显然无法承担起这个使命，它所提供的形态学表现已远远不能满足精准医疗所需要的分子与基因水平的生物学信息。现代成像工具和成像生物标志物可以用来定义某些疾病的特征性个体化的影像学表型，也为提供类似预测疾病预后、模拟治疗方法、评估治疗反应奠定了基础[12]。
[1] Banan R,Hartmann C. The new WHO 2016 classification of brain tumors-what neurosurgeons need to know[J]. Acta Neurochir(Wien),2017,159(3):403-418.
[2] Louis DN,Perry A,Reifenberger G,et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System:a summary[J]. Acta Neuropathol,2016,131(6):803-820.
[3] Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system[J]. Acta Neuropathol,2007,114(2):97-109.
[4] Esmaeili M,Vettukattil R,Bathen TF. 2-hydroxyglutarate as a magnetic resonance biomarker for glioma subtyping[J].Transl Oncol,2013,6(2):92-98.
[5] Olar A,Wani KM,Alfaro-munoz KD,et al. IDH mutation status and role of WHO grade and mitotic index in overall survival in grade Ⅱ-Ⅲ diffuse gliomas[J]. Acta Neuropathol,2015,129(4):585-596.
[6] Reuss DE,Mamatjan Y,Schrimpf D,et al. IDH mutant diffuse and anaplastic astrocytomas have similar age at presentation and little difference in survival:a grading problem for WHO[J]. Acta Neuropathol,2015,129(6):867-873.
[7] Tan WL,Huang WY,Yin B,et al. Can diffusion tensor imaging noninvasively detect IDH1 gene mutations in astrogliomas? A retrospective study of 112 cases[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2014,35(5):920-927.
[8] Xiong J,Tan W,Wen J,et al. Combination of diffusion tensor imaging and conventional MRI correlates with isocitrate dehydrogenase 1/2 mutations but not 1p/19q genotyping in oligodendroglial tumours[J]. Eur Radiol,2016,26(6):1705-1715.
[9] Aboian MS,Solomon DA,Felton E,et al. Imaging characteristics of pediatric diffuse midline gliomas with histone H3 K27M Mutation[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2017,38(4):795-800.
[10] Perreault S,Ramaswamy V,Achrol AS,et al. MRI surrogates for molecular subgroups of medulloblastoma[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2014,35(7):1263-1269.
[11] Shah AH,Khatib Z,Niazi T. Extracranial extra-CNS spread of embryonal tumor with multilayered rosettes (ETMR):case series and systematic review[J]. Childs Nerv Syst,2018,34(4):649-654.
[12] Louis DN. The next step in brain tumor classification:“Let us now praise famous men”… or molecules[J]. Acta Neuropathol,2012,124:761-762.