脑梗死已成为威胁我国中老年人群健康的“头号杀手”，发病率、病死率、致残率和复发率居高不下[1-2]。法舒地尔是一种高效Rho激酶抑制剂[3]，临床主要用于治疗脑血管痉挛所致缺血性脑梗死。丁苯酞是国际上首个作用于缺血性脑梗死多个病理环节的药物[4]，对于改善微循环、缓解患者病情有显著作用[5]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) 是一类广泛存在于血管壁细胞外基质的锌离子依赖性水解酶，与细胞外基质破坏和重建以及动脉粥样硬化、脑梗死、脑出血、肿瘤等疾病密切相关。其中基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinases-2，MMP-2)可降解血管壁胶原蛋白和基底膜，促使易损斑块形成和破裂，继发脑血栓形成，且与神经功能缺损程度存在密切相关性[6]；基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)是由缺血组织产生的明胶酶，能消化细胞外基质并降解毛细血管基底膜，破坏血脑屏障，引发脑水肿，与脑血管病关系密切。本研究旨在观察法舒地尔联合丁苯酞治疗急性脑梗死的效果及对血清MMP-2、MMP-9水平的影响，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年6月—2018年4月我院收治的急性脑梗死患者78例，均经神经系统体格检查和头颅CT或磁共振成像等影像学检查确诊。随机分为观察组39例，男性22例，女性17例，年龄51～82岁，平均(66.9±4.6)岁；对照组39例，男性20例，女性19例，年龄50～81岁，平均(66.4±4.8)岁。2组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会审核通过。
1.2 入选标准和排除标准 入选标准：①年龄>18岁；②发病6～72 h内入院；③符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]中急性脑梗死的诊断标准；④不宜进行溶栓或手术治疗者；⑤患者或家属签署知情同意书。排除标准：①妊娠及哺乳期妇女；②伴有精神疾患或意识障碍者；③伴有脏器功能严重障碍者；④伴有严重免疫系统或血液系统疾病者；⑤伴有颅内出血、外伤或肿瘤等脑部疾病者；⑥对本研究所用药物过敏者。
1.3 治疗方法 对照组给予抗血小板聚集、营养神经、扩血管、调节血脂等基础对症治疗。观察组在对照组基础上加用0.9%生理盐水100 mL+盐酸法舒地尔注射液(天津红日药业股份有限公司生产，规格 2 mL：30 mg，国药准字H20040356)30 mg静脉滴注，2次/d；丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产，规格0.1 g/粒，国药准字20050299)0.2 g口服，3次/d。2组均连续治疗14 d。
1.4 疗效评估 本研究所有入组患者于治疗前及治疗14 d采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估神经功能缺损情况。神经功能缺损临床治疗效果分为：①基本痊愈，治疗后NIHSS评分减少91%～100%；②显著进步，治疗后NIHSS评分减少46%～90%；③进步，治疗后NIHSS 评分减少18%～45%；④无变化，治疗后NIHSS评分减少或增加≤17%；⑤恶化，治疗后NIHSS评分增加≥18%；⑥死亡。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%。无效=无变化+恶化+死亡。
1.5 血清MMP-2、MMP-9测定 于治疗前及治疗14 d后采集患者空腹外周静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min后取上清液标本，采用酶联免疫吸附测定法测定血清中MMP-2、MMP-9含量。所有操作过程均严格依据检测试剂盒使用说明进行。
1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据。等级资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较分别采用两独立样本的t检验和配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组临床疗效比较 2组临床疗效差异无统计学意义(P>0.05)，但2组总有效率差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
2.2 2组NIHSS评分、MMP-2和MMP-9水平比较 治疗前2组NIHSS评分、MMP-2和MMP-9水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组NIHSS评分、MMP-2和MMP-9水平均较治疗前明显降低，但观察组降低幅度更大，治疗后观察组NIHSS评分、MMP-2和MMP-9水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表1 2组临床疗效和总有效率比较
Table 1 Comparison of clinical effects and total effective rate between two groups (n=39，例数，%)
组别基本痊愈 显著进步 进步无效总有效观察组17(43.6)13(33.3)5(12.8)4(10.3)35(89.7)对照组13(33.3)8(20.5)5(12.8)13(33.3)26(66.7)Z/χ21.8956.093P0.0580.014
表2 2组治疗前后NIHSS评分、MMP-2和MMP-9水平比较
Table 2 Comparison of NIHSS score,MMP-2 and MMP-9 before and after treatment between two groups
组别NIHSS(分)治疗前治疗后MMP-2(μg/L)治疗前治疗后MMP-9(μg/L)治疗前治疗后观察组9.82±0.684.34±0.99*351.11±5.47210.00±2.87*392.81±3.77204.20±1.52* 对照组9.83±0.556.15±0.17*349.91±2.15286.47±2.06*391.74±2.13255.87±2.34*t0.07111.2531.275135.1781.543115.642P0.9430.0000.2750.0000.1270.000
*P<0.05 与治疗前比较(配对t检验)
3 讨 论
急性脑梗死是一种由于患者脑组织血液供应突然中断而引发的急性脑组织缺氧、坏死及神经功能受损症状[8]。脑梗死发生后，缺血半暗带会出现级联反应，出现能量快速消耗、炎性反应酸中毒、氧自由基生成、细胞内钙超载等，脑组织发生缺血/再灌注损伤等病理生理变化，加重患者神经损伤并威胁生命安全[9-10]。临床治疗急性脑梗死最有效的治疗手段为超早期溶栓或取栓，可明显提高缺血半暗带的血液供应水平[11]，但对时间窗有严格限制。大部分急性脑梗死的治疗仍是改善循环，恢复脑梗死区血液供应，一般给予抗血小板聚集、脑保护等药物治疗。选择恰当的治疗药物，对于缓解病情发展、改善患者预后具有重要临床意义。
脑梗死的发病机制复杂，与血管内皮损伤、血管痉挛、血小板聚集、炎性反应等多种原因有关。Rho激酶抑制剂法舒地尔，可促进血管扩张、改善血管痉挛和脑组织微循环；通过抑制Rho激酶在血管内皮细胞、神经元和炎症细胞中的表达水平，可减轻炎症反应引起的继发性脑损伤[3]；抑制细胞凋亡及蛋白水解，对保护神经元细胞、改善预后具有积极意义。丁苯酞软胶囊在急性脑梗死治疗中被广泛应用，其可提升线粒体功能，抑制谷氨酸释放，降低兴奋性氨基酸对胆碱能神经系统损伤[12]，亦可促进梗死灶周边缺血区血管再生，恢复脑梗死部位周边血液供应，缩小脑梗死范围及减轻脑水肿，还具有抗血小板聚集、抑制血栓形成等作用，可阻断脑梗死的多个病理环节，与法舒地尔联用可明显互补[13]。本研究观察组治疗后NIHSS评分[(4.34±0.99)分]明显低于对照组NIHSS评分[(6.15±0.17)分](P<0.05)，观察组总有效率(89.4%)明显高于对照组总有效率(66.7%)(P<0.05)。表明法舒地尔和丁苯酞2种药物联用具有协同作用，丁苯酞通过改善线粒体功能及保护缺血半暗带，提高机体自我清除氧自由基的能力，并有效改善缺血梗死区域的血液循环，从多个环节和靶点共同阻断脑缺血过程，而法舒地尔使其作用发挥达到最大化，共同改善急性脑梗死患者神经功能缺损，有效促进疾病恢复，且不受溶栓时间窗限制，安全性高，治疗效果显著。
MMP-2又称明胶酶A，在正常脑组织内低水平表达。缺血缺氧发生后，MMP-2分泌增加,攻击血脑屏障毛细血管内皮下基底膜并降解细胞外基质中的胶原成分、弹性纤维等，致使易损斑块破裂，脑血栓形成；同时破坏血脑屏障结构完整性，亦可引起组织渗漏及脑水肿形成，继发脑出血和神经细胞损伤等。目前认为，MMP-2表达水平与神经缺损程度密切相关。MMP-9是由中性粒细胞、血管内皮细胞等分泌至细胞外间隙的蛋白水解酶,激活状态下能降解毛细血管基底膜及斑块纤维帽主要成分，从而直接破坏血脑屏障,导致脑水肿的发生；且可促进机体血管平滑肌细胞增殖、迁移，使血管内膜增厚、血管重构，从而发生动脉粥样硬化性改变[14]。近年已证实，MMP-2、MMP-9是动脉粥样硬化及脑梗死的血清标志物，与脑梗死病情严重程度直接相关[15]，高表达水平提示更加明显的炎症反应、动脉粥样硬化不稳定斑块和神经功能缺失，治疗后的MMP-2、MMP-9水平可作为脑梗死病情变化的评估依据[6]。本研究结果显示，治疗14 d后2组MMP-2和MMP-9水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组降低幅度更大；治疗后观察组MMP-2、MMP-9水平均明显低于对照组(P<0.05)。表明联用法舒地尔和丁苯酞治疗，能够抑制脑损伤后炎症反应，有效下调血清中MMP-2、MMP-9的表达，减轻患者的神经功能损伤，从而帮助患者更快恢复受损神经功能，降低病残程度。
综上所述，法舒地尔注射液联合丁苯酞软胶囊可有效提升急性脑梗死的临床治疗有效率，显著降低患者NIHSS评分及MMP-2、MMP-9水平，可在神经保护、促进神经功能恢复、提高日常生活质量方面发挥更大作用，值得临床推广。本研究不足之处在于病例样本数量较少，未长期随访，对其他炎症因子有无影响尚无涉及，需待进一步扩大样本探讨。
[1] 郝秋艳,宋晴,杨素静,等.复发性脑梗死与UA、ox-LDL、MMP-9水平及颈动脉斑块的相关性分析[J].河北医科大学学报,2015,36(9):1097-1099.
[2] Duplyakov VD,Erlikh DA,Dzhinibalaeva BZ,et al. Myocardialinfarction at the background of left bundle branch block in the RECORD-3 registry-management and prognosis[J]. Kardiologiia,2017,57(7):20-26.
[3] 高文蓝,钟盛武,何奇檀.注射用血栓通联合盐酸法舒地尔注射液对缺血性脑梗死患者血液流变学及神经功能的影响[J].中国医药科学,2016,6(20):46-48.
[4] 张学兰,段薇静,赵延宁,等.丁苯酞注射液治疗进展性脑梗死的疗效观察[J].河北医科大学学报,2015,36(5):565-567.
[5] 刘春苗,周艳辉.2 型糖尿病并发急性脑梗死患者血清ICAM、ALCAM、VCAM、PECAM-1 水平及临床意义[J].重庆医学,2017,46(8)：1057-1059,1062.
[6] 罗西凯.醒脑静注射液对脑梗死患者疗效及炎性因子MMP-2、MMP-9水平的影响[J].医学理论与实践,2017,30(12):1763-1765.
[7] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组．中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48(4)：246-257．
[8] Na DG,Sohn CH,Kim EY.Imaging-based managementof acute ischemic stroke patients: current neuroradiological perspectives[J]. Korean J Radiol,2015,16(2):372-390.
[9] 王艳丽,罗永伟,关毅,等.血管内皮生长因子在脑梗死患者外周血中表达的初步研究[J].中国煤炭工业医学杂志,2015,18(2)：179-182.
[10] Lim JS,Kwon HM,Kim SE,et al. Effects of temperature and pressure on acute stroke incidence assessed using a Korean nationwide insurance database[J]. J Stroke,2017,19(3):295-303.
[11] 齐秀彦,吕燕,狄钊,等.丁苯酞软胶囊联合基础治疗对老年急性脑梗死患者颈动脉内膜中层厚度及神经功能的影响[J].河北医科大学学报,2018,39(7):757-759，791.
[12] 宋轶群,刘梅,于广.丁苯酞对急性脑梗死患者认知功能和血清学指标的影响及二者相关性分析[J].中国药房,2017,28(2):243-246.
[13] 张录清,陈频,李宁,等.丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及血清炎性因子的影响[J].河北医科大学学报,2016,37(10):1162-1164，1169.
[14] 周华,肖玉.D-二聚体、hs-CRP及MMP-9水平联合监控在急性缺血性脑梗死患者中的临床意义[J].河北医药,2017,39(6):844-846.
[15] 王金树,王立军,聂玉洁,等.急性脑梗死病患MMP-9,IL-6与临床严重程度相关性分析[J].山西大同大学学报：自然科学版,2015,31(4):49-51，54.