嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PC)即主要来源于肾上腺髓质嗜铬组织的可分泌儿茶酚胺(catecholamine,CA)类激素的神经内分泌肿瘤，典型临床症状为高血压、头痛、心悸、大汗。当瘤体释放大量CA入血严重影响血流动力学稳定、并造成器官功能障碍时，即发生嗜铬细胞瘤危象(pheochromocytoma crisis,PCC)。作为威胁全身多脏器系统的内分泌急危重症，PCC一旦发生，如不给予及时处理将严重威胁患者生命[1]。因此，笔者对1例PCC患者的临床救治进行总结，并回顾分析相关文献，旨在为临床医师提供诊疗参考。
1 临床资料
1.1 一般资料 患者，女性，55岁，主因间断头晕、头痛、恶心9 d于2018年1月4日入院。患者自述9 d前受凉后突发头晕、头痛，伴恶心、大汗、咽痛、流涕，自行服用“感冒药”后症状无明显好转，就诊于当地医院诊断为神经性头痛，给予对症治疗(具体不详)后症状稍缓解。2 d前患者头晕、头痛程度加重，伴大汗、恶心、呕吐，为进一步诊治以“头晕待查”收入院。发病以来精神、饮食、睡眠欠佳，体重无明显变化。既往史：既往高血压病史2年余，血压最高达170/100 mmHg，间断口服替米沙坦80 mg，1次/d，未规律监测血压变化；糖尿病病史1年余，间断口服盐酸二甲双胍片0.5 g，3次/d，未规律监测血糖。入院查体：体温35.5 ℃，心率87次/min，呼吸频率21次/min，血压167/111 mmHg，意识清楚，语言流利，查体合作，无颈静脉怒张，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，腹部查体无特殊，双下肢无水肿。入院诊断：①头晕原因待查；②上呼吸道感染？③高血压2级高危；④2型糖尿病。
1.2 诊疗经过 给予降压、降糖、调脂、营养神经等综合治疗，拟完善相关检查后制定进一步诊疗方案。患者入院后反复头晕、恶心、呕吐、大汗，程度较院前加重，对症治疗效果欠佳。查体：心率 110次/min，血压87/55 mmHg，意识清楚，皮肤湿冷，心肺腹查体未见异常。考虑患者低血容量休克前期，补液治疗后患者症状稍缓解。急查头颅+胸部+全腹平扫CT显示：头颅未见异常；左肺上叶上舌段及下叶前基底段结节；左肾不规则形等密度为主的等低混杂密度影，右侧肾上腺类圆形等低混杂密度影并多发液液平面。患者于2018年1月5日12:55突发意识丧失，随即意识恢复，心电监护提示室性心动过速，给予胺碘酮150 mg缓慢静脉注射转复为窦性心律。下病危通知、吸氧、综合心电监护，急查心脏超声：心室射血分数59%，左心室舒张功能减低。
为进一步监测生命体征，行锁骨下静脉穿刺置管、有创动脉血压监测。反复测中心静脉压波动于0～3 cmH2O，患者院内血流动力学极不稳定，血压剧烈波动，最高可超过测量上限(>300/140 mmHg)，最低降至50/25 mmHg，高血压、低血压状态反复交替，每小时可波动8～10次。患者间断诉头痛、头晕、心悸、恶心、呕吐、大汗，偶有胸闷，无胸痛、视物模糊、视野缺损、一过性意识丧失等不适。患者间断烦躁、精神差，全身多汗、手足厥冷，心肺腹查体未见显著异常。结合患者症状及相关检查，考虑原发病为嗜铬细胞瘤可能性大，患者血压反复波动，治疗上存在矛盾，中心静脉压提示基础血容量不足，给予琥珀酰凝胶注射液、羟乙基淀粉注射液、葡萄糖氯化钠注射液扩容补液，同时加用α受体阻滞剂酚妥拉明以30 mg/h小剂量起始静脉输注，根据患者病情，逐渐增加剂量，调整至60～80 mg/h静脉泵入。
进一步行腹部强化CT显示：左肾中部较大异常密度肿块，恶性病变不除外；右侧肾上腺区肿块伴多发囊变坏死，肾上腺嗜铬细胞瘤不除外(图1)。
结合患者腹部CT检查结果及相关临床症状、体征，考虑嗜铬细胞瘤可能性大，完善相关实验室检查，测定血尿儿茶酚胺(血压升高时和降至正常时分别留取)、皮质醇(0：00、8：00、16：00血浆皮质醇和24 h尿游离皮质醇)，可见患者血尿儿茶酚胺浓度明显升高，见表1～4。
图1 腹部强化CT可见右肾上腺肿物
表1 血浆儿茶酚胺浓度测定 (μg/L)
检测指标1月5日1月6日1月8日血压正常时1月8日血压升高时1月8日晚参考范围肾上腺素 0.720.630.470.530.51<0.1去甲肾上腺素16.0811.776.565.193.94<0.6多巴胺 2.172.270.760.690.75<0.1
表2 尿儿茶酚胺浓度测定 (μg/24 h)
检测指标1月5日1月7日参考范围肾上腺素 22.30107.59<20去甲肾上腺素486.19908.76<90多巴胺 1 263.80825.28<600
表3 血浆皮质醇浓度测定 (μg/dL)
检测指标1月6日0:001月6日8:001月6日16:00参考范围血浆皮质醇16.7611.388.92上午 6.2～19.4下午 2.3～11.9
表4 尿游离皮质醇浓度测定 (μg/24 h)
检测指标1月7日参考范围24 h尿游离皮质醇112.6136～137
考虑患者病情危重，请内分泌科、泌尿外科、影像科等多学科医师联合会诊制定诊疗方案。结合患者症状、体征及相关辅助检查，考虑患者目前血流动力学不稳定手术风险高，建议待生命体征平稳后充分完善术前准备再行手术治疗。继续维持补液、α受体阻滞剂降压的治疗原则，根据患者病情调整方案。
患者于2018年1月8日12:45有创血压下降并持续波动于50～70/30～40 mmHg，将酚妥拉明剂量逐渐减低并停用，急查心脏超声显示：心室射血分数 63%，肺动脉收缩压 59 mmHg，二、三尖瓣少量反流，肺动脉压增高，左心室舒张功能减低。给予去甲肾上腺素升压治疗，配合多巴胺静脉应用，监测患者血压变化。患者随后出现肺部感染、发热及肺水肿等并发症，其院内病情变化、时间节点及处理策略见表5。
为保证治疗效果，院内治疗期间给予患者镇静、营养支持、降糖、补充白蛋白、纠正电解质紊乱、控制心室率、改善循环等辅助治疗。
表5 患者PCC发作期间患者病情变化
病情(时间)主诉症状及体征辅助检查处理策略室性心动过速2018年1月5日 12:55患者意识丧失心电监护示室性心动过速胺碘酮150 mg缓慢静脉注射,0.5～1 mg/min维持血压波动2018年1月5日14:00患者诉头痛、心悸、恶心、呕吐、大汗血压监测提示血压反复剧烈波动给予扩容、补液,应用酚妥拉明静脉泵入持续性低血压2018年1月8日12:45患者精神差,全身湿冷血压不升,有创血压持续波动于50～70/30～40 mmHg酚妥拉明减量停药,去甲肾上腺素升压肺部感染2018年1月8日14:30患者无不适主诉胸部X线片提示肺部感染给予哌拉西林他唑巴坦纳抗感染治疗发热2018年1月9日10:00患者低热、乏力体温最高达38.2 ℃物理降温,效果不佳时给予激素或非甾体抗炎药降温急性肺水肿2018年1月9日10:00诉气短、胸闷,查体双肺听诊可闻及啰音胸部X线片提示双肺渗出控制液体入量,去乙酰毛花苷、多巴胺强心,无创正压通气,利尿治疗
经治疗患者血压波动逐渐减小，生命体征趋于平稳，症状较前稍改善。为进一步完善术前准备，加用酚苄明片10 mg口服，3次/d。待患者病情及生命体征平稳行CT检查，结果示：右侧肾上腺区高代谢肿块，结合临床考虑嗜铬细胞瘤；左肾中部混杂密度肿块，代谢稍高于本底，考虑恶性病变可能性大，肾癌？左肺下叶前外侧基底段稍高代谢结节，考虑转移瘤。双肾磁共振检查未：左肾占位性病变，考虑肾癌可能性大，右侧肾上腺转移瘤伴出血、囊变可能性大，原发肾上腺肿瘤亦不除外(图2)。
图2 双肾磁共振可见右肾上腺肿瘤
根据以上相关检查明确诊断：①嗜铬细胞瘤危象；②肺部感染；③急性肺水肿；④心律失常室性心动过速；⑤高血压3级很高危；⑥2型糖尿病；⑦左肾占位。
完善相关术前准备后，患者于2018年3月1日在全身麻醉下行择期右侧肾上腺肿瘤切除+左侧肾根治性切除+胆囊切除术。术中暴露右侧肾上腺肿瘤，约8.0 cm×7.0 cm×4.0 cm，与周围组织粘连严重，切面灰红色、质软，内多个囊腔、含血性液体，沿肿瘤表面行钝锐性游离，完整切除肿瘤；探查胆囊有2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm实性肿物，游离胆囊后行胆囊切除术；于左肾中部外侧触及一肿物，约5.0 cm×4.0 cm×3.5 cm，切除左侧肾脏。手术过程顺利，术中标本送病理检查：①左肾嫌色性肾细胞癌，伴多灶状钙化，免疫组织化学染色：Vimentin(-)，PAX-8(局灶弱+)，P53(局灶弱+)，Ki-67活跃区阳性率约10%；②右肾上腺嗜铬细胞瘤，瘤细胞明显多形性，局灶弥漫性生长，可见非典型核分裂象，包膜局部脉管腔内见瘤细胞团，提示恶性潜能，周围肾上腺髓质增生，免疫组织化学染色：Syn(+)，CgA(+)，CD34(血管+)，Ki-67阳性率<5%；③胆囊腺肌症，黏膜轻度慢性炎症(图3)。
图3 术中切除肾上腺肿瘤细胞病理
术后停用镇静药物后患者意识逐渐转清，拔除经口气管插管后监测患者自主呼吸平稳。术后第1天血压下降至90/60 mmHg，给予适量补液及去甲肾上腺素静脉泵入，维持血压波动在110～120/60～80 mmHg，查体未见明显异常。继续给予抗感染、升压、补液、营养支持、保护胃黏膜等综合治疗。术后密切观察切口引流量及出入量，根据患者血压水平调整去甲肾上腺素用量并逐渐减量停用。患者病情稳定，无不适主诉，于2018年3月16日出院。出院医嘱：注意休息，乌苯美司片10 mg口服，3次/d，定期复查血尿常规、肝肾功能、腹部超声等。
2 讨 论
PC起源于肾上腺髓质嗜铬细胞，其瘤体可合成、分泌CA，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺[2]。PC是引起继发性高血压的常见病因之一，患者临床症状体征多种多样，常引起心、脑、肾等多器官损害，表现为持续性或阵发性高血压、头痛、心悸和大汗等症状[3]。
当CA快速大量释放、机体应激创伤、应用药物(糖皮质激素、麻醉药物、β受体阻滞剂等)、围手术期肿瘤受压等情况发生时，可能诱发PCC，影响机体血流动力学，引起多器官系统功能障碍[4]。PCC是临床较为少见的内分泌急危重症，一旦发生如不及时识别和处理，患者死亡风险极高，严重影响患者治疗效果及预后。查阅相关文献，目前关于PCC的相关临床资料多以个案报告和回顾性分析为主，尚缺乏前瞻性对照研究。Falhammar等[5]对单中心PC患者进行回顾性分析，报道PCC的发生率约为5%。Scholten等[4]对单中心病理数据库统计出PCC的发生率为18.2%。Riester等[6]对德国三家中心内接受手术切除的PC患者进行调查，发现约11.1%患者院内出现PCC。
本例患者院内表现为头痛、大汗、心悸等症状，相关影像学检查提示肾上腺肿物，连续多次测量血浆CA浓度均在正常参考值4倍以上，均有助于PC的诊断。在此基础上，患者院内出现室性心动过速、血压反复剧烈波动、持续性低血压、急性肺水肿等，高度提示患者PCC发作。
PCC最常见的临床表现为高血压危象或儿茶酚胺性心肌病[7]。本例患者高血压与低血压频繁交替，血压波动范围非常大，严重影响血流动力学稳定。查阅既往相关报道，持续性血压波动为PCC较为特异的临床表现之一[8-10]。患者血压升高，考虑与肿瘤细胞反复释放CA、收缩全身血管相关；而全身血管收缩的同时，瘤体细胞血供减少发生缺血坏死，CA进一步释放，血压再次升高形成恶性循环。大量CA持续作用于血管，造成血管内皮细胞缺血缺氧、血管壁通透性增高，血浆大量外渗至组织，减少有效血容量；且患者大汗、呕吐、进食差造成基础血容量不足，从而血压显著下降[11]。当PCC患者血压持续降低时，提示机体血流动力学进一步恶化，病情加重，应紧急处理，停用α受体阻滞剂，应用血管活性药物升压，维持重要脏器灌注。
对于PCC患者，治疗以补液、保护重要脏器、应用a受体阻滞剂为主要原则。PCC早期患者循环血量不足，在其他药物治疗基础上，应积极扩容补液治疗，预防低血压，以保证器官灌注。本例患者在抢救过程中胶体液、晶体液交替静脉输注，通过中心静脉压评估液体出入量。值得重视的是，心脏是PC患者最常受累的重要脏器，除儿茶酚胺性心肌病外，部分患者还表现为急性冠状动脉综合征、心肌炎、心律失常等。其可能的主要机制包括：CA浓度升高诱发冠脉收缩痉挛、血小板聚集，加重冠状动脉缺血；心脏后负荷增加，增加心肌耗氧，进一步诱导心脏结构发生变化；大剂量CA释放能够诱导心肌细胞氧自由基增加、钙超载、线粒体功能异常，加速细胞凋亡等[12-13]。因此，对于存在心功能不全的PCC患者，补液过程中应慎重，监护出入量，定期查心脏超声、脑利钠肽或其氨基末端前体协助判断。
此外，其他重要脏器功能及内环境稳态维持也应给予重视。CA收缩肺动脉使血管通透性增加，严重时导致急性呼吸窘迫综合征和肺水肿。PCC患者一旦出现呼吸系统功能障碍，应尽早行呼吸机辅助通气，必要时行气管插管治疗。PCC造成严重血压反复波动时影响脑循环灌注，且颅内血管收缩、血小板聚集诱导微血栓形成，部分PCC患者可能出现神经系统症状或脑血管意外，应重视患者主诉及查体，必要时联合应用营养神经、改善循环药物。PCC患者需定期监测肝肾功能情况，一旦出现进行性损伤，需早期行替代治疗。CA浓度升高还可诱发高血糖、乳酸酸中毒及酮症等代谢性疾病；PCC患者处于高代谢状态，体内大量炎症因子释放可能使体温升高。患者处于高代谢、高消耗状态，且食欲欠佳、进食困难时应给予肠内外营养支持；治疗过程中如患者出现间断烦躁不安，可适量应用镇静药物，以保证治疗效果。
肿瘤全切手术是症状性PC最有效的治疗策略，已有研究证实腹腔镜下手术与开放手术均能保证肿瘤组织完整、安全地被切除[14]。本例患者在切除嗜铬细胞瘤同时，接受左侧肾根治性切除+胆囊切除术，故选择开放术式。麻醉及术中切除肿瘤可能造成CA大量释放入血，人为诱发类似PCC不良事件发生。因此，术前应用α受体阻滞剂拮抗CA，可避免围手术期相关并发症的发生。α受体阻滞剂不仅适用于PCC合并高血压危象患者的救治，还是保证手术顺利开展的关键环节之一，对于降低PC患者病死率具有重要意义，是PC患者血压管理的首选药物[15-16]。本例患者PCC发作时，选择酚妥拉明小剂量起始静脉应用，根据病情逐渐增加剂量，待高血压危象纠正后，改用酚苄明替代桥接治疗，进一步完善术前准备。
综上所述，PCC是临床中较为少见的内分泌急危重症，其临床症状复杂，主要表现为血压剧烈波动、血流动力学异常、多脏器功能损伤等，严重影响患者预后。PCC一旦发生，应给予足够重视，在完善影像学及实验室检查的同时，对患者临床危象要早期识别、及时救治，待病情控制后行手术切除肿瘤。
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