高脂血症和糖尿病是导致急性脑梗死形成的两个独立危险因素，调控血脂水平和血糖相关指标水平也是脑梗死二级预防措施的重要组成部分[1-2]。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀作为目前临床常用的调控血脂的药物，对脑梗死二级预防均有较好的效果[3]。但是临床应用和研究发现这2种药物可促使血糖相关指标水平异常，甚至诱发糖尿病的形成[4-5]；同时危险因素增多或其程度加重也不利于脑梗死患者的二级预防，甚至造成疾病复发。本研究观察非糖尿病脑梗死二级预防患者服用不同剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀调控血脂水平的同时血糖相关指标水平的变化，旨在寻求合适的药物服用方法既能有效降低血脂水平又能最大限度减轻血糖相关指标水平异常，从而有利于脑梗死的二级预防。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2017年1—7月冀中能源峰峰集团有限公司总医院收治的急性脑梗死患者150例，随机分为5组各30例，应用不同剂量的阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片。其中阿托伐他汀10 mg组、20 mg组和40 mg组分别给予阿托伐他汀钙片10 mg、20 mg、40 mg，口服，每晚1次；瑞舒伐他汀10 mg组和20 mg组分别给予瑞舒伐他汀钙片10 mg、20 mg，口服，每晚1次。疗程均为24周。观察结束时，3例患者因失访而退出，实际完成研究的患者共147例，且治疗后无新发糖尿病患者，未发现肝功能和肌酶指标水平异常改变等情况。最终中阿托伐他汀10 mg组29例，男性20例，女性9例，年龄57～74岁，平均(66.1±6.3)岁，高血压19例；阿托伐他汀20 mg组30例，男性22例，女性8例，年龄57～72岁，平均(65.2±6.7)岁，高血压22例；阿托伐他汀40 mg组29例，男性21例，女性8例，年龄54～75岁，平均(64.4±8.6)岁，高血压21例；瑞舒伐他汀10 mg组30例，男性21例，女性9例，年龄53～76岁，平均(64.8±9.3)岁，高血压22例；瑞舒伐他汀20 mg组29例，男性21例，女性8例，年龄56～74岁，平均(65.4±7.2)岁，高血压20例。各组性别、年龄、合并高血压例数差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
本研究经医院医学伦理委员会批准；所有受试者均知情同意。
1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：①急性脑梗死患者，既往无类似发作，合并高脂血症，无糖尿病或血糖异常史；②急性脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》标准[1]；③高脂血症诊断符合《中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)》标准[6]；④糖尿病和血糖异常的诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》标准[7]。排除标准：①伴有意识和精神障碍、球麻痹、失语、痴呆的患者；②既往有卒中病史，胃、十二指肠溃疡或高酸性慢性胃炎患者；③药物性及家族性血脂升高患者；④近3个月内服用或对他汀类药物过敏的患者；⑤伴肝脏疾病或肝功能异常及肌病患者；⑥严重心脏、肾脏功能异常患者；⑦合并甲状腺功能异常、结缔组织病、恶性肿瘤及使用糖皮质激素者。
1.3 观察指标 观察所有患者治疗前后空腹三酰甘油(triglycerides,TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)及肝功能、肌酶等指标的水平变化。
1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0数据包处理数据。计量资料比较分别采用F检验、SNK-q检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
治疗前各组TG、 TC、 LDL-C、FBG 和 HbA1c差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，阿托伐他汀10 mg组、20 mg组、40 mg组和瑞舒伐他汀10 mg组、20 mg组TG、TC、 LDL-C较治疗前明显下降，阿托伐他汀20 mg组较治疗前HbA1c升高，阿托伐他汀40 mg组FBG和HbA1c较治疗前升高(P<0.05)。治疗后，阿托伐他汀20 mg组、40 mg组和瑞舒伐他汀10 mg组、20 mg组TG、TC、LDL-C低于阿托伐他汀10 mg组，阿托伐他汀40 mg组TG、TC、 LDL-C又低于20 mg组和瑞舒伐他汀10 mg组，瑞舒伐他汀20 mg组低于10 mg组(P<0.05)；阿托伐他汀40 mg组HbA1c高于阿托伐他汀10 mg组、20 mg组和瑞舒伐他汀10 mg组、20 mg组(P<0.05)。见表1。
表1 各组治疗前后血脂和血糖指标水平
Table 1 Levels of serum lipids indices and blood glucose indicators before and after treatment among each groups 
组别 例数TG(mmol/L)治疗前治疗后TC(mmol/L)治疗前治疗后LDL-C(mmol/L)治疗前治疗后阿托伐他汀10 mg组291.81±0.341.53±0.33a5.36±0.954.61±0.88a3.57±0.523.14±0.42a阿托伐他汀20 mg组301.83±0.341.25±0.24a∗5.31±1.024.12±0.82a∗3.55±0.532.86±0.54a∗阿托伐他汀40 mg组291.82±0.361.07±0.26a∗#5.34±1.033.44±0.83a∗#3.55±0.492.16±0.53a∗#瑞舒伐他汀10 mg组301.83±0.341.23±0.31a∗△5.31±1.044.04±0.77a∗△3.56±0.522.78±0.45a∗△瑞舒伐他汀20 mg组291.83±0.331.05±0.24a∗#☆5.39±0.963.42±0.85a∗#☆3.57±0.532.10±0.55a∗#☆F值 0.02113.8670.03010.6520.01224.228P值 0.9990.0000.9980.0000.9990.000组别 例数FBG(mmol/L)治疗前治疗后HbA1c(%)治疗前治疗后阿托伐他汀10 mg组294.82±0.464.83±0.524.81±0.494.89±0.58阿托伐他汀20 mg组304.81±0.464.96±0.634.73±0.565.06±0.53a阿托伐他汀40 mg组294.79±0.515.12±0.54a4.73±0.525.53±0.68a∗#瑞舒伐他汀10 mg组304.81±0.494.91±0.574.74±0.534.94±0.43△瑞舒伐他汀20 mg组294.83±0.475.03±0.574.83±0.565.14±0.54a△F值 0.0311.1090.2406.044P值 0.9990.3520.9160.000
aP值<0.05与治疗前比较(配对t检验) *P值<0.05与阿托伐他汀10 mg组比较 #P值<0.05与阿托伐他汀20 mg组比较
△P值<0.05与阿托伐他汀40 mg组比较 ☆P值<0.05与瑞舒伐他汀10 mg组比较(SNK-q检验)
3 讨 论
他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，该还原酶是内源性TC合成的限速酶。他汀类药物通过竞争性抑制内源性TC合成限速酶还原酶，阻断了TC合成中间产物甲基二羟戊酸的转化，使肝细胞内的TC合成减少，反馈性地增加肝细胞表面LDL受体表达，增加肝细胞对LDL的清除、加速LDL-C分解代谢，还可抑制极低密度脂蛋白的合成，从而发挥降低TC、LDL-C和TG水平的作用。对于降低患者上述血脂水平的效果，无论是阿托伐他汀还是瑞舒伐他汀，均呈剂量依赖性和时间依赖性[8-10]。本研究结果显示，不仅治疗后患者的血脂水平比治疗前明显降低，而且治疗后患者的血脂水平随着这2种他汀类药物用药剂量增加而进一步明显降低；不仅40 mg阿托伐他汀和20 mg瑞舒伐他汀具有相同的降脂效果[3]，而且20 mg阿托伐他汀和10 mg瑞舒伐他汀也具有相同的降脂效果。但也有研究认为瑞舒伐他汀是最有效的他汀类降脂药物[11]，20 mg瑞舒伐他汀的降脂效果优于40 mg阿托伐他汀[12]，10 mg瑞舒伐他汀的降脂效果优于20 mg阿托伐他汀[13]。总体来讲，上述剂量阿托伐他汀的降脂效果并不优于相应剂量的瑞舒伐他汀。除具有降低TC、LDL-C和TG水平作用外，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀尚具有抗动脉粥样硬化、降低动脉血管平滑肌厚度以及改善脑梗死患者神经功能缺损症状和提高其日常生活能力等多种作用[8,14-18]，故其在缺血性脑血管病二级预防和治疗中拥有重要的地位和作用。
阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在发挥药物多效性的同时，也可能导致血糖相关指标水平异常甚至形成糖尿病[4-5]，其机制尚不十分明确。胰岛素由双层脂膜包裹形成囊泡后再通过胞吐方式从胰岛B细胞释放而发挥降低血糖的作用。内源性TC是囊泡的重要组成成分并维持Ca2+通道的基本功能，对囊泡动员以及囊泡和膜的融合起着关键作用，其水平降低可导致胰岛B细胞的分泌功能受损甚至凋亡[19]；他汀类降脂药物可诱导机体产生胰岛素抵抗；他汀类降脂药物可抑制类异戊二烯合成，减少葡萄糖转运蛋白4的表达[20]，进而减少脂肪细胞对葡萄糖的摄取；他汀类降脂药物还可通过抑制葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶的表达，降低肝细胞对葡萄糖利用率[21]。这可能是他汀类降脂药物造成血糖相关指标水平异常甚至导致糖尿病形成的原因，主要表现为FBG和HbA1c水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。患者的FBG和HbA1c水平与阿托伐他汀或瑞舒伐他汀用药量存在正相关的剂量依赖性或剂量升高趋势[22-23]。本研究也显示了同样的结果。一项列入4个随机对照试验的关于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对非糖尿病患者血糖影响的Meta分析结果显示，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀对FBG水平的影响差异无统计意义，对HbA1c水平的影响差异有统计学意义[24]。本研究结果显示，不同剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之间，治疗后的FBG水平同样差异无统计学意义，但是以40 mg阿托伐他汀组为最高数值；治疗后的HbA1c水平同样差异有统计学意义，也主要体现在40 mg阿托伐他汀组高于其他无差别的4组；40 mg阿托伐他汀对患者血糖相关指标水平升高具有最大的作用。由此可知，这2种他汀类药物在降脂效果相同时，特别是大剂量服用药物时，阿托伐他汀对FBG和HbA1c水平有更大的影响。虽然他汀类降脂药物的治疗增加了新发糖尿病的风险但远低于其获益[25]，故仍应坚持长期用药，但是对其剂量的掌握尚有待进一步的研究。
综上所述，瑞舒伐他汀的降脂效果与阿托伐他汀相同时对FBG和HbA1c水平影响较小。在应用瑞舒伐他汀强效降脂尽快达标后，可根据血脂水平调整药物剂量，甚至可更换为小剂量的阿托伐他汀，或许既能有效降低血脂水平又能最大限度减轻血糖相关指标水平异常、降低新发糖尿病的风险，从而有利于脑梗死患者的二级预防。
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