·综 述·
寄生于黏膜表面的微生物与宿主细胞共同构成“超级生物体”，过去普遍认为人体内细菌与自身细胞数量比约为10∶1，但近来有研究根据粪便细菌含量及结肠体积，重新估计人体结肠细菌数量约为3.8×1013个，比身体内其他部位细菌总量高至少2个数量级，故可以将结肠的细菌数量近似看做人体细菌的总量；对红细胞、胶质细胞、内皮细胞、皮肤成纤维细胞、血小板及骨髓细胞(共占细胞总数约97%)进行估计，人体自身细胞约有3.0×1013个，所以对于70 kg、20～30岁、身高170 cm的男性，体内细菌/自身细胞比例约为1∶1,细菌总质量约为0.2 kg[1]。肠道菌群与宿主互利共生，在人体的消化吸收、免疫、生物拮抗、抗肿瘤等各项生命活动中发挥着重要作用，引起专家的研究兴趣。现就肠道菌群失调影响宿主抗肿瘤免疫、肠道菌群的代谢毒性等与肿瘤发生发展和治疗之间的联系综述如下。
1.1 细菌的直接促癌作用 某些定植于人体器官的细菌可以通过介导慢性炎症反应或基因毒性直接促进癌症的发生。通过分析54例胃癌患者和81例慢性胃炎患者胃部菌群的一项回顾性研究发现，胃癌患者的胃部菌群多样性降低，螺杆菌属丰度降低，特定肠道共生菌的丰度增加(包括厚壁菌门、拟杆菌门、梭杆菌门、放线菌门等),并选取10个胃癌与胃炎患者中存在明显差异的细菌属构建菌群失调指数，用于区分胃癌与胃炎；还发现亚硝化细菌在胃癌患者的胃部显著富集[2]。提示胃癌与胃炎患者的胃部菌群生理活性存在明显差异。而且，有研究证实胆囊癌的发生与慢性伤寒沙门菌感染或副伤寒沙门菌感染密切相关[3]。此外，细菌还可以利用基因毒性诱导DNA损伤，促进癌症的发生。经氧化偶氮甲烷处理获得的白细胞介素(interleukin,IL)10-/-(易感结肠炎)小鼠模型中，大肠杆菌在肠道中的丰度增加，并发现大肠杆菌可通过基因毒性岛增强肿瘤的侵袭性。具核梭杆菌的黏附素可与E-钙黏蛋白结合，激活结直肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞内的β-连环蛋白，介导炎症的发生，进而诱发肿瘤细胞的生长[4]。定植于人体器官的细菌除了会在局部直接促进恶性肿瘤发生外，也能通过其代谢产物和毒力因子远距离地促进肿瘤的发生。肝脏内至今未发现细菌，但肠道细菌的代谢产物微生物相关分子模式(microbe-associated molecular pattern,MAMPs)可通过门静脉到达肝脏，介导炎症反应，从而导致肝癌的发生。胰腺也并无细菌，但由血液运输到胰腺的脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)可以通过其受体Toll样受体(Toll like receptors,TLR)4介导慢性炎症反应促进胰腺癌发生[5]。血液系统肿瘤患者肠道菌群结构与多样性发生改变，某些患者肠道内一些细菌呈现特异性增长，如粪肠球菌、硫磺肠球菌、约氏不动杆菌等，但其因果关系尚不明了。
1.2 肠道菌群失调的间接促癌作用
1.2.1 肠道菌群比例失调影响肿瘤的发生发展 饮食、药物、年龄等多种因素均可导致肠道菌群失调。在患有肥胖症的人类和小鼠的肠道中厚壁菌门丰度上升而肠杆菌的丰度下降，厚壁菌门中有些会产生LPS，有些能将胆汁酸转化为有毒的脱氧胆酸(deoxycholic acid,DCA)，LPS和DCA被肠道吸收经血液运输到肝脏，前者与肝脏细胞TLR4结合激活免疫炎症反应，后者可导致肝脏细胞DNA损伤，血液中长期高水平LPS和DCA可增加肝癌风险。研究显示阻断DCA合成或通过益生菌恢复肠道菌群平衡，可能有助于高危个体预防肝癌发生[5]。
1.2.2 肠道菌群易位影响肿瘤的发生发展 CRC与多种肠道细菌有关，如大肠杆菌、脆弱拟杆菌、具核梭杆菌和厌氧消化链球菌等，这些细菌会通过释放基因毒素等诱导癌症发生。随着CRC发生远处转移，人CRC组织中的梭杆菌属、拟杆菌属、月形单胞菌属、普氏菌属等也随着肿瘤发生转移，提示原发肿瘤与转移肿瘤组织局部的菌群具有相关性[6]。具核梭杆菌是CRC组织中最常见的细菌，感染具核梭杆菌的CRC细胞系可更快在小鼠体内形成更大的肿瘤；灌服具核梭杆菌可以增加小鼠结直肠肿瘤发生率，并明显缩短患癌小鼠的生存期[7]。这表明具核梭杆菌可以增加CRC的增殖及侵袭能力，其机制可能是：IL-17F、IL-21、IL-22及MIP3A等炎症因子在感染了具核梭杆菌的小鼠血清中显著增高；感染了具核梭杆菌的小鼠体内mRNA-21水平上升超过4倍；TLR通路还可被具核梭杆菌激活，进而通过髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)使核转录因子κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)活化。
总之，肠道菌群可以通过慢性炎症反应或基因毒性直接诱发消化、血液等系统的肿瘤，肠道菌群比例失调及细菌易位可以促进肿瘤细胞的增殖及侵袭。肠道菌群将成为评估肿瘤预后新的生物标志物以及肿瘤的治疗靶点。但细菌相关的肿瘤发生机制还存在众多疑问，目前的发现只是“冰山一角”。
1.3 肠道菌群促癌的机制
1.3.1 激活TLR信号通路促癌 与MAMPs的相互识别及结合是固有免疫的基石，也是最强的促炎刺激之一。越来越多的证据表明细菌的MAMPs与TLRs的结合会促进癌症的发生。已有研究发现，TLR4(LPS的配体)可以促进肺脏、肝脏、胰腺、结肠和皮肤癌症的发生[8-10]，TLR2(细菌细胞壁成分肽聚糖和脂磷壁酸的受体)可以促进胃癌的发生[9-10]。TLRs促癌作用的关键是通过激活NF-κB途径、信号转导因子和转录激活因子3而触发肿瘤细胞的抗凋亡途径[7，9-10]。细菌作用于上皮细胞后，通过TLR与MyD88通路高表达IL-17C，进而促进抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xL的高表达，抑制肠道上皮细胞凋亡，促进肿瘤发生发展。肠道菌群还可以介导骨髓细胞TLR的活化，激活IL-17、IL-23的致癌途径。经抗生素治疗或抑制MyD88、TLR2、TLR4或TLR9基因，IL-17和IL-23的表达降低，与直接抑制IL-17和IL-23的信号通路的作用相似，均能减少癌症的发生。此外，TLR可以促进肿瘤增殖，目前认为表达TLR的基质成纤维细胞释放的有丝分裂原，如内调蛋白、双调蛋白和肝细胞生长因子可以促进肿瘤细胞的增殖，这已经在结肠癌和肝癌中证实。
1.3.2 调节机体代谢促癌 某些细菌可以参与致癌物在细胞内的代谢过程，进而产生致癌作用。酒精的一级代谢产物乙醛能产生DNA交联、染色体畸变、细胞异常增生等强烈致畸致癌效应。细菌可促进酒精的代谢，产生具有基因毒性的乙醛，会引发约3.6%的癌症，包括口腔癌、咽癌、食管癌、结肠癌、直肠癌、女性乳腺癌和肝癌[11]。细菌的代谢作用在口腔癌中尤为显现，乙醛在口腔内的进一步代谢往往受到限制，而口腔内细菌的代谢会使乙醛的浓度比血液中高10～100倍，进而导致口腔癌的发生。此外，肠道菌群还参与营养物质的代谢，细菌对蛋白质的发酵可产生有害的代谢物，如氨、胺、酚、硫化物和亚硝胺，从而促进癌症的发生[4,12]。由于微生物对蛋白质发酵主要发生在远端小肠，导致远端小肠与近端结肠的癌症发生率较高。
1.4 抑癌作用 肠道菌群、肠道上皮细胞及人体免疫系统三者息息相关，它们之间的相互作用及平衡与癌症有着紧密的联系，肠道菌群可以促癌，也可以抑癌。一些益生菌能够直接抑制肿瘤发生。酵母益生菌作为益生菌家族的一员对人体有多种益处，其可以通过抗炎、抗恶性细胞增生、失活食物中的致癌物而达到抗肿瘤效应[13]。许多癌症的发生均存在编码致癌蛋白基因的激活，包括受体酪氨酸蛋白激酶、原癌基因c-ras的表达产物、丝/苏氨酸特异性激酶、原癌基因丝苏氨酸蛋白激酶、丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2。癌症患者体内大都有细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)信号通路的失控[14]。研究发现，布拉酵母可以在体外人结肠上皮细胞和小鼠回肠中抑制ERK1/2和应激活化蛋白激酶信号的激活，能调控丝裂原活化蛋白激酶信号通路。此外，从食物中分离得到的乳酸杆菌和乳球菌，在体外对人类多种肿瘤细胞系有细胞毒性作用，但对人正常细胞没有明显的影响。
肠道菌群在机体营养物质的代谢中扮演着重要的角色，某些细菌的代谢产物具有直接抑癌的作用。膳食纤维可以在肠道细菌的发酵作用下生成短链脂肪酸(short-chainfatty acid,SCFA)，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA可对许多细胞产生影响，有研究报道SCFA可以诱导髓系免疫细胞和结肠的调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)产生抗炎作用，抑制肿瘤内的炎症反应[15]。SCFA通过其受体(Niacr1/Gpr109a,Gpr43,Gpr41,Olfr78)发挥作用。G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPR)43与GPR109A为SCFA的主要受体，是介导SCFA抑癌作用的重要分子。研究发现，GPR109A表达缺失增加患结肠炎相关CRC和乳腺癌的风险。
2.1 肠道菌群对肿瘤免疫治疗的影响 免疫疗法在治疗造血系统肿瘤和实体瘤方面表现出很大的潜力。一些对常规治疗无反应的转移性黑色素瘤和肺癌患者，经免疫治疗后可以提高患者的免疫功能，改善生命质量，延长带瘤生存期。然而，免疫疗法的效果受如下2个因素限制：肿瘤患者免疫反应的异质性和对肿瘤易患性的不同。肠道菌群可以调节机体对免疫治疗的反应，与此相关的最新研究数据表明靶定某一特定菌群有提高免疫治疗效果的可能性[16]。现有的免疫治疗主要有以下几种途径：过继性免疫治疗、免疫检查点抑制剂及肿瘤疫苗。
2.1.1 肠道菌群在过继性免疫治疗中的作用 过继性免疫治疗目前被认为是最有潜力的免疫治疗手段。有研究应用过继T细胞转移治疗技术，改善了72%的转移性黑色素瘤患者的临床症状，其中高达40%的患者可出现完全持久的治疗反应[17]。有关肠道菌群维持免疫疗法抗癌作用能力最早的文献报道，抗生素处理的小鼠在全身照射(total body irrdiation,TBI)放疗后，肿瘤特异性细胞毒性T细胞过继转移的治疗效果降低[18]。TBI会破坏完整的肠黏膜屏障，使肠黏膜出现稳态失调，从而诱导肠道菌群转移至肠系膜淋巴结，称作易位。易位现象使菌群宿主的互惠共生关系转变——菌群对宿主变得具有致病性，而这会加剧移植物抗宿主反应、炎性肠病和艾滋病毒感染等。但令人惊讶的是，易位的细菌对于过继T细胞转移治疗却是有利的。B16F10黑色素瘤的鼠模，在自体细胞移植(autologous cell transplantation,ACT)前用5 Gy的TBI进行非清髓性的淋巴细胞清除，可以诱导小鼠黑色素瘤的破坏。其机制可能是：易位的细菌通过模式识别分子激活了固有免疫，这不仅会触发TLR的信号转导，而且也是鼠模中增强ACT疗效的基础。易位细菌对免疫治疗的调节作用需要TLR4信号传导，敲除TLR4基因降低了TBI的抗瘤作用，影响了ACT的治疗效果；而联合使用低剂量的TBI并注射LPS后，增强了ACT的抗瘤作用。
2.1.2 肠道菌群在CPG-ODN肿瘤治疗中的作用 CpG-ODN是一种有巨大开发潜力的佐剂，应用CPG-ODN联合负载肿瘤抗原的树突状细胞(dendritic cells,DC)肿瘤疫苗诱导CD8+T细胞活化的抗肿瘤治疗策略是目前临床研究的重点。研究发现，CPG-ODNs是TLR9的激动剂，联用IL-10R抗体可以使癌症浸润性的免疫细胞分泌促炎因子(如TNF和IL-12)[19]。TNF和IL-12会引发肿瘤组织出现快速出血性坏死，并将肿瘤浸润性的巨噬细胞和DC从抗炎状态变为促炎状态，引发肿瘤特异性的T细胞免疫，从而清除小鼠肿瘤模型中的肿瘤。相比之下，CPG-ODN和抗IL-10R在治疗菌群耗竭的小鼠时，疗效会大大下降，且肿瘤会进一步生长。另外，TLR4敲除小鼠的髓系细胞对CPG-ODN的反应性降低，而口服LPS使菌群耗竭小鼠重建了髓系细胞对CPG-ODN的反应性。这些结果表明，肠道细菌可以通过TLR4信号影响髓系免疫细胞(包括肿瘤组织中浸润的髓系免疫细胞)TRL9的信号转导[20]。
2.1.3 肠道菌群在肠免疫检查点抑制剂治疗中的作用 肿瘤细胞可以引起肿瘤特异性T细胞的免疫耐受，免疫检查点抑制剂即基于此而设计，阻断由癌症细胞发出的免疫抑制信号。目前美国食品药品监督管理局批准了3种免疫检查点抑制剂：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associate dantigen-4,CTLA-4)单抗；程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1,PD1)单抗；细胞程式死亡-配体1(programmed cell death ligand 1,PDL1)抗体[21]。CTLA-4抗体和PD1/PDL1抗体对有些临床的癌症患者(黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌等)显示出长期有效的治疗效果[20]。
CTLA-4抗体会引起由T细胞介导的回肠和结肠黏膜的免疫病理损伤，这与肠道菌群组成具有一定相关性。CTLA-4抗体可能会导致细菌的易位。大量研究证实菌群耗竭鼠对CTLA-4抗体的治疗无反应，而其可以通过脆弱杆菌的移植，或用脆弱杆菌多糖免疫，或通过过继转移脆弱杆菌特异性T细胞恢复对CTLA-4抗体的反应。将人类的肠道菌群通过粪便移植的方式转移到小鼠模型的实验证实，CTLA-4抗体治疗黑色素瘤患者有利于具有抗癌特性的脆弱杆菌的生长，揭示了细菌在CTLA-4抗体的免疫刺激作用中的关键作用[16]。与CTLA-4抗体不同，研究证实应用PDL1抗体治疗，不破坏肠黏膜，并且在次级淋巴器官中也并未发现细菌，故得出PDL1抗体引起的全身免疫反应与细菌易位无关[5]。另外，与CTLA-4抗体不同的是PDL1抗体不介导细菌特异性的炎症反应。然而研究发现单独灌喂双歧杆菌或PDL1抗体达到相同的治疗效果，而联合使用双歧杆菌与PDL1抗体可以几乎消除肿瘤的生长[16]。双歧杆菌属中一些特定菌种会通过增加CD8+T细胞数量增强PDL1抗体的抗瘤效果。
2.2 肠道菌群对肿瘤放疗的影响 关于肠道菌群是否调节以及如何调节机体对电离辐射治疗反应的研究较少，但某些益生菌对于降低电离辐射治疗的毒性作用还是有很大帮助的。益生菌有益于阻止辐射诱导的肠下垂。在放疗和化疗期间，用短乳杆菌CD2治疗有头部和颈部癌症的患者，可以减少口腔黏膜炎的发生，并且增加治疗完成率[22]。肠道菌群可通过激活体内的TLRs进而调节机体的免疫反应。由此可见，揭示肠道菌群减轻放疗不良反应的具体机制和作用靶点，将对提高癌症治疗效果、减少放疗引起的并发症、开发新型抗肿瘤药物意义重大。
2.3 肠道菌群对肿瘤化疗的影响 人体本身是一个巨大的“细菌工厂”，而肠道菌群又是人体的“精细化工厂”，在外源性物质的代谢中起着重要的作用，可以影响抗肿瘤药物的活性及其不良反应。
2.3.1 肠道菌群提高化疗效果 肠道菌群可以通过诱导肿瘤细胞的氧化应激损伤和调控免疫细胞的免疫反应，在一定程度上与化疗具有协同作用。目前公认的铂类药物治疗肿瘤的机制是活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)可以介导肿瘤细胞的DNA损伤及其他细胞器损伤[23]。通过铂类药物治疗的患癌小鼠，其体内的嗜酸乳杆菌或肠道菌群可以激活肿瘤浸润性髓系免疫细胞，进而产生ROS介导肿瘤细胞的损伤，实现铂类药物的抗肿瘤作用。在环磷酰胺治疗恶性肿瘤的过程中，肠道菌群同样起着重要的作用[24]。一方面，可以通过联用几种革兰阳性菌(分裂丝状细菌和约翰逊乳杆菌，鼠疫杆菌和肠球菌)增加环磷酰胺治疗过程中肿瘤组织局部Th17细胞和Th1细胞的浸润，增强抗肿瘤免疫反应；长期服用抗生素可以降低环磷酰胺治疗P815肥大细胞肿瘤的能力；对小鼠纤维肉瘤细胞(MCA205)的荷瘤小鼠，联合使用万古霉素(抗革兰阳性菌)和较低剂量的黏菌素(抗革兰阴性菌)，同样也抑制了环磷酰胺的抗癌作用。另一方面，革兰阴性菌也可以调节环磷酰胺的抗肿瘤作用和提高多功能性免疫细胞亚群包括杀伤性CD8+T细胞和Th1细胞的免疫应答水平，并能促进肿瘤浸润性淋巴细胞产生IFN-γ，进而引发抗原特异性的适应性T细胞抗肿瘤免疫。总之，肠道菌群会通过调控机体免疫应答和氧化应激水平影响化疗药物的抗癌效果。
2.3.2 肠道菌群介导化疗毒性 虽然肠道菌群可以在一定程度上提高化疗效果，但通常化疗后会引起肠道菌群的紊乱，进而介导不良反应的产生。化疗过程中的不良反应如胃肠道毒性反应(恶心、呕吐、胃肠炎、腹泻等)常见。用于治疗CRC的化疗药物伊立替康，在临床使用中最常见的不良反应是严重腹泻。总之，化疗后会引起肠道菌群组成的改变，影响药物的药代动力学，从而导致一系列化疗相关不良反应的产生。细菌除了会介导局部不良反应的产生，还会引起全身性的不良反应。大部分化疗药物，如铂类药物的使用往往会介导肠黏膜的损伤，使肠道细菌进入肠系膜淋巴结和全身的血液循环，从而引发败血症和全身性的炎症[25]。另外，有最新研究发现肠道菌群在化疗引起的机械性痛觉过敏中起着关键的作用，可能与TLR4的信号传导有关，但具体机制还有待进一步研究[26]。
2.3.3 缓解化疗毒性的方法 目前通过改变肠道菌群的组成进而缓解化疗毒性的方法主要有3种：①饮食干预；②益生菌调理；③抗生素治疗。禁食也同样可以减轻化疗的不良反应[27]。某些食补品也被证明可以缓解化疗后肠道菌群紊乱导致的不良反应，如人参是一种被广泛认可的具有治疗化疗毒性的补品。大量研究数据支持益生菌具有缓解化疗毒性的能力，如小麦干酪乳杆菌、鼠李糖杆菌和双歧杆菌也均可以通过抑制小鼠模型中TNF，IL-1b和IL-6 mRNA的表达减轻化疗导致的腹泻[28]。化疗引起肠道菌群的易位可以引起全身性炎症反应及败血症的发生，目前抗生素被广泛用作预防败血症的药物，但耐药性大大降低了其治疗效果，故前景不容乐观，用新的替代性药物及疗法缓解化疗毒性已成为医学研究的前沿问题。
2018年以来，肠道菌群在肿瘤免疫疗法中的重要调控作用、菌群靶向调控、定量微生物组谱等研究进展多次出现在《Nature》《Science》和《Cell》等顶级期刊上，并逐渐对恶性肿瘤的预防和控制、亚健康调理、医疗理念的革命以及新技术发展等领域产生重大影响。肠道菌群与黏膜屏障之间的稳态平衡维系着人体的健康。明确单一益生菌种的作用、菌群内相互关系以及微生物与宿主免疫系统的相互作用，对于建立精准微生物预防、干预和治疗恶性肿瘤发生发展的策略，是当前亟待解决的问题。
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