2型糖尿病可并发认知功能损害[1]，并可加速轻度认知功能损害(mild cognitive impairment，MCI)进展为痴呆，严重影响患者生活质量，故早期干预2型糖尿病患者认知功能损害尤为重要。目前研究认为糖尿病认知功能损害与肾病密切相关[2]。尿白蛋白与肌酐比值(albumin-creatinine ratio,ACR)升高以及足细胞标志蛋白(podocyte proteins, PCX)增加是糖尿病肾病早期表现[3]，亦可影响认知功能[4]。利拉鲁肽作为新一代的降糖药，能否改变2型糖尿病MCI患者认知功能以及尿ACR、PCX？其具体机制如何？目前相关研究较少。本研究探讨利拉鲁肽对2型糖尿病MCI患者尿ACR、PCX及认知功能的影响，旨在为2型糖尿病患者MCI早期防治提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2016年1—12月就诊于河北医科大学第一医院内分泌科的2型糖尿病MCI患者80例。按随机数字表法分为对照组(40例)和利拉鲁肽组(40例)。研究结束时，利拉鲁肽组 38例完成试验，2例因未按时复诊退出试验；对照组39例完成试验，1例因并发糖尿病视网膜病变退出试验。2组性别、年龄、病程及教育年限差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1 2组一般资料比较
Table 1 Comparison of general data between two groups 
组别例数性别(例数)男性女性年龄(年)病程(年)教育年限(年)对照组 39172255.18±4.627.77±1.9912.13±1.94利拉鲁肽组38152355.71±3.588.02±1.8111.86±2.05t/χ2值0.1340.5610.5760.593P值0.7140.5760.5660.554
本研究经河北医科大学第一医院医学伦理委员会审批通过；患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合世界卫生组织1999年制定的2型糖尿病诊断标准，并符合Peterson制订的MCI诊断标准，即知情人、患者本人或家属提供患者记忆力损害，患者在日常生活中基本保持功能独立性，总体认知功能保存，简易智力状态检查量表至少24分，临床评估证实有认知障碍，蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)<26分，未达到痴呆诊断标准；②年龄35～75岁，视觉和听觉分辨力足以接受神经心理学测试；③应用门冬胰岛素30和二甲双胍治疗，糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)为6%～8%，无严重低血糖；④尿酮体阴性。排除标准：①1型糖尿病，近3个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性并发症；②痴呆及抑郁症；③感染、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、严重肝功能损害、严重肾功能损害、肿瘤等；④有精神病史、精神药物滥用者及酒精依赖者；⑤患有引起认知功能改变的神经性疾病、血管性疾病；⑥目前应用影响认知功能和肾功能的药物；⑦对利拉鲁肽过敏。退出标准：①研究期间出现糖尿病急、慢性并发症或心、肝、肾等脏器疾病以及恶性肿瘤；②对利拉鲁肽不耐受，不能坚持随诊或要求退出。
1.3 研究方法 对照组给予门冬胰岛素30和二甲双胍治疗，利拉鲁肽组停用门冬胰岛素30，改为利拉鲁肽和二甲双胍治疗。2组均给予糖尿病教育、心理指导等综合治疗。以空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L为目标进行治疗[5]，疗程均为24周。第0～2周，利拉鲁肽组停用门冬胰岛素30， 改为利拉鲁肽和二甲双胍治疗：起始剂量0.6 mg 皮下注射1次/d，7 d后如血糖控制不达标，改为1.2 mg 皮下注射 1次/d，如仍不达标，改为1.8 mg 皮下注射1次/d。对照组继续给予门冬胰岛素30和二甲双胍治疗：在原治疗方案基础上监测三餐前及餐后2 h血糖、21:00血糖，根据血糖调整胰岛素用量，每3 d调整1次，每次调整1～4 U，直到血糖达标或根据患者实际情况调整。第3～24周，2组继续给予相应治疗，每2周复诊1次，测FPG、餐后2 h血糖。
1.4 指标检测 比较治疗前及治疗后24周时FPG、HbA1c、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、尿ACR、PCX，并用MoCA(北京版)评估患者认知功能。FPG、HbA1c、TG、TC检测：清晨(空腹10～12 h)抽静脉血检测，HbA1c应用DCA2000+HbA1c测定仪及试剂盒，FPG、TG、TC应用Beckman DXC800全自动生化分析仪。PCX检测：留取晨尿10 mL测定PCX(ELISA法，上海越研生物科技有限公司)。尿ACR检测：1周内留2次晨尿测ACR(DCA2000+ 尿微量白蛋白测定仪及试剂盒)，取平均值作为最终结果。
1.5 认知功能评价 应用MoCA北京版测评。其是对MCI进行快速筛查的评定工具，包括8个项目：命名、视空间与执行功能、注意、记忆、语言、延迟回忆、抽象、定向。量表总分30分，受试者受教育年限≤12年，在评分上加1分(校正受教育年限的偏倚)。得分越高表示认知功能越好，得分≥26分为认知功能正常。调查员对本研究内容完全不知情，经过严格专业培训，采用统一调查表和标准化用语，于安静诊室内一次性完成。每次测试需要10～15 min。最后统计各受试对象MoCA评分。
1.6 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用两独立样本t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组血糖、血压、血脂比较 2组治疗前、治疗后和2组治疗前后FPG、HbA1c、SBP、DBP、TG、TC差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 2组血糖、血压、血脂比较
Table 2 Comparison of blood glucose, blood pressure and blood lipid between two groups
组别例数FBG(mmol/L)治疗前治疗后HbA1c(%)治疗前治疗后SBP(mmHg)治疗前治疗后对照组 397.31±0.907.03±0.686.51±0.686.73±0.72111.89±9.70112.10±10.22利拉鲁肽组387.02±1.206.93±1.146.61±0.626.61±0.74111.42±7.33113.65±8.33t值1.2010.4680.6730.7210.2390.728P值0.2330.6400.5020.4730.8110.468组别例数DBP(mmHg)治疗前治疗后TG(mmol/L)治疗前治疗后TC(mmol/L)治疗前治疗后对照组 3972.02±8.1071.58±8.091.35±0.391.57±0.634.79±0.874.63±0.69利拉鲁肽组3874.78±6.3772.92±6.171.37±0.501.33±0.514.96±0.844.62±0.74t值1.6590.8150.1961.8340.8720.061P值0.1010.4170.8450.0700.3860.950
2.2 2组MoCA评分、PCX、ACR比较 治疗前，2组MoCA评分、尿ACR、PCX差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组MoCA评分、尿ACR、PCX与治疗前差异均无统计学意义(P>0.05)，利拉鲁肽组MoCA评分显著高于治疗前，尿ACR、PCX显著低于治疗前，利拉鲁肽组MoCA评分显著高于对照组，尿ACR、PCX显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 2组MoCA、PCX、ACR比较
Table 3 Comparison of MoCA, PCX and ACR between two groups
组别例数MoCA(分)治疗前治疗后PCX(μg/L)治疗前治疗后ACR治疗前治疗后对照组 3924.97±2.4624.35±1.4512.59±4.5814.12±3.987.51±5.639.15±4.74利拉鲁肽组3825.97±3.4527.28±1.95∗12.42±5.0010.26±3.28∗7.17±5.594.72±3.71∗t值1.4677.4950.1554.6370.2654.558P值0.1460.0000.8760.0000.7910.000
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
3 讨 论
糖尿病患者发生痴呆的风险显著高于非糖尿病者[6]，早期表现为MCI，出现计算能力、注意力、记忆力、抽象能力等认知功能障碍[7]，进一步可发展为痴呆。早期干预MCI，可在一定程度上延缓患者向痴呆转化，提高其生活质量。
利拉鲁肽是新一代降糖药物，通过改善胰岛素抵抗[8]及胰岛β细胞功能[9]有效控制血糖，延缓2型糖尿病进展，并可减轻体重，目前是2型糖尿病患者二联降糖治疗的可选药物之一[10]。其能否影响2型糖尿病MCI患者尿PCX、ACR水平及认知功能，有待进一步研究。
MoCA量表评价患者认知功能，敏感度高，可信度好，可行性强[10]。本研究结果显示，利拉鲁肽可显著改善2型糖尿病MCI患者认知功能。其具体机制如下：①利拉鲁肽可提高2型糖尿病MCI患者血糖达标率，2型糖尿病患者HbA1c水平与认知功能呈负相关，高血糖可导致晚期糖基化终末产物生成增加，与细胞膜上的AGE受体相结合，促发氧化应激、炎症反应，损伤脑血管内皮，促进血管硬化，增强小胶质细胞活性，破坏大脑微管结构等，造成脑神经元功能障碍，引起认知功能损害；②利拉鲁肽可降低2型糖尿病MCI患者低血糖发生率，2型糖尿病低血糖发生率与认知功能呈显著负相关，低血糖发生率越高，认知功能障碍越严重[11]，低血糖反复发作时，可造成大脑海马萎缩、额叶功能异常等，引起认知功能损害；③利拉鲁肽可改善2型糖尿病MCI患者胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制之一，中枢胰岛素信号传导通路障碍可引起或加速脑神经病变，动物实验证实利拉鲁肽可改善胰岛素抵抗以及认知功能，GLP-1类似物艾塞那肽可减低APP/PS1 AD小鼠胰岛素受体底物-1 pS616和胰岛素受体底物-1 pS636水平，改善其脑内胰岛素抵抗，改善其认知功能；④利拉鲁肽可降低血清Aβ含量，改善2型糖尿病患者认知功能[12]。
本研究结果显示，利拉鲁肽可显著降低2型糖尿病MCI患者尿ACR和PCX水平。2型糖尿病MCI患者尿ACR和PCX水平与认知功能密切相关，尿ACR和PCX是2型糖尿病患者认知功能损害的独立危险因素[13]。尿ACR是糖尿病早期肾损伤尿蛋白升高的重要指标[10]。尿PCX可反映足细胞的损伤程度[3]，足细胞损伤是糖尿病肾病早期改变之一[14]，与蛋白尿的发生密切相关。尿蛋白是预测2型糖尿病患者认知功能下降的风险标志之一[15]。肾脏微血管疾病主要表现为蛋白尿，脑微血管病变主要表现为认知衰退，两者的病理改变相同，均表现为毛细血管基底膜增厚、管腔狭窄、血管通透性增高等。肾功能受损时，一氧化氮抑制剂增加，影响大脑微循环和血脑屏障，造成大脑血管内皮受损，引起认知功能损害[15]。此外，2型糖尿病患者血清白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白等炎症因子升高[16-17]，与糖尿病肾病[18]及MCI[19]均密切相关。
综上所述，利拉鲁肽可改善2型糖尿病MCI患者认知功能，降低其尿ACR和PCX水平。临床工作中，可根据患者病情，合理应用利拉鲁肽，降低血糖的同时，降低尿ACR和PCX水平，改善认知功能障碍。利拉鲁肽是否通过降低2型糖尿病MCI患者尿ACR和PCX水平改善其认知功能，仍有待进一步研究。
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