随着目前国人生活水平的提高和生活方式的改变，下肢动脉硬化闭塞症(lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD)逐渐成为血管外科常见临床疾病之一，保守估计目前全球约有2亿患者[1]。LEAOD患者发病隐匿，最初无症状或症状轻微，随着病情的进展，逐渐出现间歇性跛行、静息痛，甚至肢体溃疡或坏疽，严重者可造成截肢，甚至导致患者死亡[2]。经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)因手术操作简单，患者依从性良好，术后即时和短期疗效优异，逐渐成为临床医生首选的治疗方式，而PTA术后再狭窄是影响手术效果的关键因素。随着药物涂层球囊(drug coated balloon，DCB)在治疗冠心病支架内再狭窄方面表现出令人满意的效果，血管外科界逐渐把DCB技术应用于LEAOD治疗，但目前尚处于研究起步阶段[3]，尤其缺乏术后远期疗效评估数据。本研究旨在评估紫杉醇DCB技术治疗LEAOD的安全性和远期疗效，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2015年5月—2016年4月我院收治的LEAOD患者94例，随机分为2组。治疗组48例，男性27例，女性21例，年龄45～78岁，平均(56.2±10.0)岁；Fortain分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期25例，Ⅳ期15例；踝肱指数(ankle brachial index，ABI)波动于0～0.68，平均0.43±0.16。对照组46例，男性24例，女性22例，年龄44～81岁，平均(55.8±11.5)岁；Fortain分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22例，Ⅳ期13例；ABI波动于0～0.74，平均0.42±0.09。2组性别、年龄、病程分期及缺血严重程度差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
本研究经海淀医院医学伦理委员会批准；患者均签署相应手术知情同意书及随访志愿书。
1.2 治疗方法 患者术前3天给予标准双抗治疗：肠溶阿司匹林 100 mg/d，波立维75 mg/d。采用相同的操作流程：局部浸润麻醉，改良Seldinger法穿刺同侧或患侧股总动脉，穿刺成功后置入动脉鞘，术中持续加压滴注肝素溶液(配比为每500 mL生理盐水加入50 mg肝素)，常规下肢动脉造影后，以0.035泥鳅导丝或V18导丝通过动脉狭窄或闭塞段，对照组以普通外周球囊扩张，治疗组以DCB球囊扩张，扩张后再次造影，如病变血管出现严重夹层或>30%的剩余狭窄，置入自膨式裸支架。为保证治疗效果，在参考国内外文献资料基础上，本研究制定了DCB治疗时遵循的原则: ①DCB球囊不用于直接扩张狭窄病变，需在充分预扩基础上使用；②DCB球囊直径应大于预扩球囊直径1～2 mm；③DCB球囊长度应超过病变血管远近端3～5 mm；④扩张压力一般采取7～8 atm,时间持续60 s左右；⑤打开DCB球囊包装后应尽快操作，尽量缩短球囊从打开包装到扩张于病变处的时间，以尽可能减少药物在到达病变前的损失，一般要求DCB打开包装2 min内需进入血管腔到达病变部位并开始扩张；⑥DCB球囊不能重复使用，同时如果DCB释放后病变血管需要再次扩张，只允许使用一般无药物涂层球囊，以避免术中用药过量造成不良后果。如术后病变血管残余狭窄<30%即视为技术成功。术后24 h内给与低分子肝素抗凝，3个月内持续给予阿司匹林100 mg/d 和波立维75 mg/d双联抗血小板治疗，3个月后根据患者耐受情况，选择长期口服阿司匹林100 mg/d或波立维75 mg/d。
1.3 术后随访 患者术后6，12个月再次入院行DSA检查，随访项目包括：①病变血管晚期管腔丢失，术中与随访时病变血管管腔最小直径的差值；②病变血管再狭窄发生率(狭窄程度>50%)；③再次血运重建率，随访发现病变血管再次发生严重狭窄(>75%)或闭塞，需给予PTA或旁路手术。④恶性血管事件发生率，如患肢出现坏疽、截肢等。以上血管管腔直径等相关数据由GE“影像归档及传输系统软件”在术中采集，由专人测量，每个病变数据至少测量3次并取平均值。
1.4 统计学方法 应用SPSS统计软件处理数据。计量资料比较采用独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
随访6个月时，治疗组病变血管晚期管腔丢失少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组再狭窄率、再次血运重建率、恶性事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)；随访12个月时，治疗组病变血管晚期管腔丢失少于对照组，再狭窄率小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组15例患者因狭窄程度超过75%，临床缺血症状明显，需再次行PTA治疗或行血管旁路手术，并有9例患者发生肢端坏疽及需长期换药或截肢手术；2组再次血运重建率、恶性事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 2组6个月和12个月随访结果比较
Table 1 Comparison of follow-up results after 6 months and 12 months between two groups
组别例数病变血管晚期管腔丢失(x-±s,mm)6个月12个月再狭窄(例数,%)6个月12个月治疗组480.8±0.21.2±0.25(10.4)11(22.9)对照组461.4±0.32.5±0.35(10.9)26(56.5)t/χ2值11.35924.8170.06911.114P值0.0000.0000.7920.000组别例数再次血运重建(例数,%)6个月12个月恶性事件(例数,%)6个月12个月治疗组483(6.2)9(18.8)1(2.1)3(6.3)对照组465(10.9)15(32.6)2(4.3)9(19.6)χ2值0.1872.3730.3903.740P值0.6650.1240.5320.053
3 讨 论
LEAOD是血管外科常见疾病之一，近年来发病率逐渐提高，病变进展可造成肢体坏疽、截肢等严重后果。目前治疗皆以血运重建为最终目的，PTA手术以其操作简单，手术禁忌证少、术后并发症少、住院时间短、患者耐受性好等优点已经逐渐取代动脉内膜剥脱、动脉搭桥等成为最重要的治疗手段，经验丰富的手术团队PTA操作技术成功率可达95%以上，术后短期疗效满意，然而中、远期效果不甚理想，支架内再狭窄率较高，术后1年再狭窄率为35%～50%[4-5]，严重阻碍了此项治疗的进一步推广。设法降低术后再狭窄发生率，提高病变血管的长期通畅率，是目前PTA研究的重点。
PTA术后再狭窄机制尚不明了。普遍认为支架内再狭窄是动脉血管对内膜损伤的一种过度愈合反应，包括支架内急性和慢性血栓形成、新生内膜组织过度增生、血管重塑等。其中，新生内膜组织的过度增生在支架内再狭窄的发生过程中起着至关重要的作用。手术过程中球囊扩张导致不同程度的血管内膜损伤，内膜下胶原纤维的暴露导致血小板在内膜损伤处沉积形成血栓，同时损伤区域炎症反应导致血管平滑肌细胞过度增生，合成大量细胞外基质使血管内膜增厚，进而导致管腔狭窄[6]。PTA术中置入的血管支架尽管明显提高了术后短期通畅率，但支架植入过程中额外的血管内皮细损伤、内膜下胶原组织的暴露及金属支架的慢性刺激等因素的综合作用同样导致并加重了术后血管内膜增生病理过程，造成目前PTA治疗术后远期疗效一直不甚满意。
2014年10月，食品药品监督管理局正式批准DCB球囊用于治疗下肢动脉缺血性疾病。DCB由球囊扩张导管及球囊表面覆盖的药物涂层构成，涂层一般位于球囊的平直部分。常用涂层药物有紫杉醇、雷帕霉素等。体外实验显示，涂层药物如紫杉醇与动脉内膜接触后，可快速被吸收并迅速进行生物转化，持续抑制动脉内皮细胞的DNA合成，稳定微管结构，阻碍纺锤体或纺锤丝形成，使细胞分裂终止于分裂前期，进而抑制平滑肌细胞的过度增生，表明紫杉醇可明显减轻PTA术中操作对血管壁的炎性刺激[7-8]。在PTA术中，预扩球囊和DCB球囊的扩张可撕裂血管内膜，球囊表面的抗增殖药物(紫杉醇)迅速、均匀地被挤压到血管壁中，持续发挥抗细胞增殖的作用，进而预防PTA术后再狭窄[9-11]。
本研究结果显示，常规PTA及DCB治疗在提高术后病变血管短期通畅率上差异并不明显，6个月随访时治疗组病变血管晚期管腔丢失(0.8±0.2) mm，再狭窄发生率10.4%(5/48),再次血运重建率6.2%(3/48)，恶性事件发生率2.1%(1/48)，同样技术操作条件下的对照组相应数据为(1.4±0.3) mm,10.9%(5/46), 10.9%(5/46)，4.3%(2/46)。表明在目前成熟的PTA标准操作下，2种治疗方法具有基本相同的安全性和有效性，术后短期疗效无明显差别，这与国外研究结果类似[12]。
DCB治疗的优越性在于其涂层药物具有持续的抗内膜增生、抗狭窄作用。本研究结果显示，对照组术后随着动脉内膜的持续增生，逐渐出现不同程度的管腔狭窄，12个月随访时晚期管腔丢失率达(2.5±0.3) mm,再狭窄率达56.5%(26/46)，15例患者因狭窄程度超过75%，临床缺血症状明显，需再次行PTA治疗或行血管旁路手术，并有9例患者发生肢端坏疽及需长期换药或截肢手术；而治疗组因术中DCB涂层药物持续作用于动脉内膜，明显抑制了术后的血管内膜增生，12个月随访时晚期管腔丢失仅为(1.2±0.2) mm，再狭窄发生率22.9%(11/48),仅8例患者再次行血运手术，3例患者出现截肢等恶性血管事件。表明在DCB的作用下，PTA术后远期通畅率明显提高，同时明显降低了再次手术率。
本研究结果与同期国内外类似试验基本吻合。 2015年，Tepe的单中心随机对照研究证实，DCB术后12个月再狭窄率和二次手术干预率明显低于普通球囊对照组(27% vs 74%),12个月一期通畅率能达到82.2%[13]，本研究结果与其基本相同。Scheinert等[6]报道的随机对照研究中，选取了101例动脉硬化闭塞症患者，随机分为紫杉醇DCB组与普通球囊组，DCB组24个月恶性血管不良事件率为39%，普通球囊组为46%，差异无统计学意义。
综上所述，DCB球囊用于治疗LEAOD具有一定优势，可明显降低晚期血管丢失和二次手术率，显著提高患者的远期血管通畅率[14-15]。本研究的不足之处在于样本量较小，同时因目前介入器械和其他原因，缺乏膝下远端小动脉的相关数据，尚需要更大的样本量和更长的随访时间，以得到关于DCB球囊的进一步研究结果。
[1] Fowkes FG,Rudan D,Rudan I,et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis[J]. Lancet,2013,382(9901):1329-1340.
[2] Spreen MI,Martens JM,Hansen BE,et al. Percutaneous transluminal angioplasty and drug-eluting stents for infrapopliteallesions in critical limbIschemia(PADI) trial[J]. Circ Cardiovasc Interv,2016,9(2):e002376.
[3] 苏苗苗，陈忠.股腘动脉粥样硬化性闭塞症的腔内治疗进展[J].心肺血管病杂志，2015，34(2):150-153.
[4] Armstrong EJ,Saeed H,Alvandi B,et al. Nitinol self-expanding stents vs. balloon angioplasty for very long femoropopliteal lesions[J]. J EndovascTher,2014,21(1):34-43.
[5] Thukkani AK，Kinlay S.Endovaseular intervention for peripheral artery disease[J]. Circ Res，2015，116(9)：1599-1613.
[6] Scheinert D,Duda S,Zeller T,et al. The LEVANT I (Lutonix paclitaxel-coated balloon for the prevention of femoropopliteal restenosis) trial for femoropopliteal revascularization:first-in-human randomized trial of low-dose drug-coated balloon versus uncoated balloon angioplasty[J]. JACC Cardiovasc Interv,2014,7(1):10-19.
[7] 张文俐，杜润，朱政斌，等.药物洗脱球囊抑制下肢动脉狭窄性病变的实验研究[J].介入放射学杂志，2014，23(5):423-426.
[8] Tepe G，Zeller T，Schnorr B，et al. High-grade，non-flow-limiting dissections do not negatively impact long-term outcome after paclitaxel-coated balloon angioplasty：an additional analysis from the THUNDER study[J]. J Endovase Ther,2013，20(6)：792-800.
[9] Uhlemann M,Möbius-Winkler S,Adam J. The leipzigprospective drug-eluting balloon-registry-outcome of 484 consecutive patients treated for coronary in-stent restenosis and de novo lesions using paclitaxel-coated balloons[J]. Circ J,2016,80(2):379-386.
[10] Tepe G,Laird J,Schneider P，et al. Drug-Coated Balloon Versus Standard Percutaneous Transluminal Angioplasty for the Treatment of Superfcial Femoral and Popliteal Peripheral Artery Disease 12-Month Results From the IN[J]. Circulation,2015,131(5):495-502.
[11] 刘勇.血管再狭窄预防新技术：药物涂层球囊研究进展[J/CD].中华临床医师杂志:电子版，2012,6(6)：1514-1516.
[12] Liistro F，Grotti S，Porto I，et al. Drug-eluting balloon in peripherat intervention for the superficial femoral artery：the DCBATE-SFA randomized trial(drug eluting balloon in peripheral intervention for the superficial femoral artery)[J]. JACC Cardiovasc Interv，2013，6(12)：1295-1302.
[13] Tepe G,Laird J,Schneider P. Drug-coated balloon versus standard percutaneoustransluminal angioplasty for the treatment of superficial femoraland popliteal peripheral artery disease:12-month results from the IN.PACTSFArandomized trial[J]. Circulation,2015,131(5):495-502.
[14] Seheinert D，Schulte KL，Zeller T，et al. Paclitaxel-releasing balloon in femoropopliteal lesions using a BTHC excipient：twelve-month results from the BIOLUX P-I randomized trial[J]. J Endovase Ther，2015，22(1)：14-21.
[15] 李大林，颜京强，陈允惠，等.血管腔内治疗下肢动脉硬化闭塞症[J].中国介入影像与治疗学，2014，11(3)：141-144.