龙血竭涂膜剂是一种以龙血竭为君药，白芨等多味中药为辅的院内自制涂膜剂。龙血竭内服善行散，活血散瘀，止痛镇痛，外用生肌敛疮，化瘀消肿[1]，常研末或入膏药内贴敷 。涂膜剂是将药物溶解或分散于成膜材料中，涂搽患处后形成薄膜逐渐释放药物起到治疗作用，临床上常用于治疗皮肤创伤、烧烫伤，可以将炎症表面覆盖，既可以减少皮肤外部水分蒸发又可以促进皮肤水合作用[2]。龙血竭涂膜剂治疗褥疮，不仅改善现有制剂的不足之处，还将龙血竭独特的药理作用与涂膜剂的性质相结合，达到相辅相成的效果。本研究通过单因素考察法对涂膜剂的涂展性、均匀性、柔韧性等进行综合评分[3]，通过正交试验法筛选出最佳制备工艺，并将此制剂应用于临床褥疮患者，观察褥疮患者的治愈情况、起效及出院时间。与临床常规敷料治疗褥疮患者相比较，使用龙血竭涂膜剂的患者治愈率显著增高，创面愈合速度加快[4]，感染率降低，患者出院时间缩短，临床用药过程简单方便，祛腐生肌效果明显。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2015年1月—2016年8月河北省保定市第一中心医院神经内科收治的脑卒中软瘫一期压疮患者60 例，男性28例，女性32例，年龄55～70岁，患者上下肢力为0～2级，每天在床时间>10 h，家属或陪床能够配合护理治疗，未合并其他严重心肺肝肾及营养不良等疾病。压疮主要分布在肩甲、骶部、颈部，有红斑、水泡和浅度溃疡，溃疡面积小于3 cm，未触及真皮层，有少量分泌物。将褥疮患者随机分为对照组和观察组，每组30 例。
对患者进行日常护理后，放于软褥床上，保持褥面清洁干燥，首先清创，用无菌生理盐水清洗创面，碘伏由内向外消毒，患处采用敷料(康惠尔贴剂)治疗，将敷料轻贴于清洗后的患处，2次/d。观察组使用龙血竭涂膜剂对疮口处均匀涂抹，厚度约为1 mm，每次上药时患处应保持创面清洁，2次/d[5-6]。尽量保持患者创面无菌，分别记录2 组患者分泌物、红斑水泡消除及溃疡面积愈合情况。
本研究经医院科研伦理委员会批准；所有患者或家属对本研究均知情并签署知情同意书。
1.2 试药与试剂 龙血竭(西双版纳雨林药业有限公司生产)；聚乙烯醇AH-26(国药集团化学试剂有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(汕头市达濠区精细化学品有限公司)；甘油(湖南尔康制药有限公司)；白芨中药材(湖南九阳中药材公司)；实验所用试剂均为分析纯，实验用水为纯净水 。
1.3 仪器与设备 电热恒温水浴锅 XM70-4000(北京市光明医疗仪器厂)；FN202-CA 型电热干燥箱(长沙仪器仪表厂制造)；BS224S 型电子分析天平(上海机电设备有限公司)；TDL-80-2B 高速台式离心机(上海沪誉仪器有限公司)。
1.4 方法与标准
1.4.1 龙血竭涂膜剂制备工艺 将处方量龙血竭在丙三醇中充分溶解为A相，取聚乙烯醇3.0 g、聚乙烯吡咯烷酮0.3 g，水浴溶解为B相，将B相加入到A相中搅拌均匀后加入0.1 g吐温-80，涂布，烘干即得。
1.4.2 评分标准[7] 按照以下评分标准对涂膜剂作出综合评分，满分10 分。涂展性：涂膜剂在皮肤上易涂开，涂抹过程中无明显气泡，涂膜剂呈紫红色细腻有光泽，无颗粒感，2.5分为满分。均匀性：涂膜剂无分层现象，药物在基质中均匀分布，2.5分为满分。柔韧性：制剂使用过程中有韧性和弹性，剥离度好，不易断裂，2.5分为满分。流动性：流动性不应太强，半固态制剂，2.5分为满分。成膜时间：60～80 s，2.5分为满分。
1.5 单因素考察
1.5.1 聚乙烯醇用量考察 聚乙烯醇为涂膜剂的主要成分，在成膜过程中起着关键的作用[8]。水溶剂渗透到聚乙烯醇中经交联形成网状的亲水体系，将溶于基质中的低分子物质从交联体中渗透扩散出，具有膜的特性。载体浓度大小会影响膜张力及药物的渗透力[9]，适宜的浓度才能使制剂具有良好的涂展性和较强的抗拉伸作用。聚乙烯醇浓度低于4%时剥离度较差，薄膜易断裂。浓度过高难涂抹，药物分布不均匀。在此项实验中取4.0～10.0 g 4种不同重量的聚乙烯醇进行考察，见表1。
表1 聚乙烯醇用量考察
Table 1 Study of polyvinyl alcohol consumption (分)
评价指标聚乙烯醇(g)4.06.08.010.0涂展性 1.61.81.81.3均匀性 1.71.61.41.6柔韧性 1.51.71.81.2流动性 1.21.31.51.4成膜时间1.31.41.81.7综合评分7.37.88.37.2
由单因素实验可知，聚乙烯醇在6.0～8.0 g作为涂膜剂的主要基质时综合评分较高。
1.5.2 聚乙烯吡咯烷酮用量考察 聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇联合使用可以极大的提高基质内聚强度[10]，增加涂膜层的柔韧性和对皮肤的黏合性，使基质具有良好的亲肤性，预实验显示聚乙烯吡咯烷酮用量低于0.2 g制剂的成膜时间明显延长且流动性较强不适宜涂抹，用量大于0.8 g内聚力增大，基质涂展性差，韧性强难涂布。在此项中选取0.2～0.8 g 4个不同水平对聚乙烯吡咯烷酮进行用量考察，见表2。
表2 聚乙烯吡咯烷酮用量考察
Table 2 Study on the dosage of polyvinylpyrrolidone (分)
评价指标聚乙烯吡咯烷酮(g)0.20.40.60.8涂展性 1.51.71.71.3均匀性 1.61.71.81.6柔韧性 1.51.61.71.4流动性 1.41.81.61.3成膜时间1.41.71.71.6综合评分7.48.58.57.2
由单因素实验可知，聚乙烯吡咯烷酮在0.4～0.6 g时基质具有较强的柔韧性和内聚力。
1.5.3 药物用量考察 涂膜剂载药量小，药物比例大会造成涂膜剂含量不均匀，色泽度和成型性较差，如果含量低治疗效果则会降低[11]，选择正确的药物含量对于涂膜剂的外观均匀度有较大影响。药物用量综合考察，见表3。
表3 药物重量考察
Table 3 Drug weight survey (分)
评价指标药物重量(g)0.20.30.40.5涂展性 1.51.81.71.3均匀性 1.71.71.51.2柔韧性 1.31.61.71.6流动性 1.51.61.61.3成膜时间1.31.61.41.3综合评分7.38.37.96.7
由单因素实验可知，药物质量在0.3 g时涂膜剂的外观均匀性较好且药物含量最适宜。
1.5.4 甘油用量考察 甘油具有较强的亲水性，能够增强涂膜剂的亲肤性和润湿性，不仅使药物在皮肤上易于涂抹，而且能增强药物透皮吸收力。甘油含量过高，基质流动性强不易于外涂，含量低制剂保湿度低、亲肤性差、药物渗透性较低[12]。选择4个不同水平的甘油量并对制剂进行综合评分，见表4。
表4 甘油重量考察
Table 4 Glycerin weight survey (分)
评价指标甘油重量(g)0.51.01.52.0涂展性 1.41.81.61.3均匀性 1.51.61.71.3柔韧性 1.31.61.71.4流动性 1.51.71.61.3成膜时间1.61.51.41.2综合评分7.38.28.06.5
由单因素实验可知，甘油量为1.0 g时基质具有较好的润湿性和透皮性。
1.6 龙血竭涂膜剂工艺筛选及正交试验 单因素实验考察结果表明，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、药物重量和甘油量对于涂膜剂的外观综合评价均有显著影响，由单因素试验确定各种基质的用量范围。各个因素之间的作用关系复杂，为了筛选最佳处方，采用正交试验[13]进一步优化制备工艺，以外观质量和制剂稳定性作为综合评分考察指标，考察影响成型性的4 个主要因素：聚乙烯醇重量(A)、聚乙烯吡咯烷酮重量(B)、药物重量(C)和甘油量(D)，每个因素选择3 个水平，按L9(43)安排正交试验，因素水平见表5。
按表5 中各个因素和水平条件制备涂膜剂，每个实验条件平行重复3 次，对涂膜剂的涂展性、均匀性、柔韧性、流动性和成膜时间进行综合评分。
表5 因素水平
Table 5 Level of factor (g)
聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮药物重量甘油重量16.00.40.20.527.00.50.31.038.00.60.41.5
1.7 优化处方试验 正交试验中处方3综合评分最高，按处方3制备涂膜剂与正交试验中处方2 和处方5 综合评分较高的工艺再次进行综合测评，每个处方实验条件平行重复3次。处方2 基质聚合力较强，韧性大，涂布性较差，在皮肤表面分布不均匀。处方5 甘油含量低，亲肤性低，成膜时间长，剥离度差。按照处方3 工艺制备，样品结果综合评分分别为9.2，9.0，8.75，性状良好，综合考虑各个因素的影响，故选择聚乙烯醇为6.0 g，聚乙烯吡咯烷酮为0.6 g，药物重量为0.4 g，甘油量为1.5 g，优化处方工艺为A1B3C3D3 。
1.8 质量评价实验
1.8.1 刺激性试验 观察涂膜剂对皮肤、黏膜有无刺激性或致敏作用，将涂膜剂涂抹在人体的手臂、大腿内侧皮肤，24 h后观察，皮肤无发红、起泡、充血或其他过敏现象。
1.8.2 耐热试验 取涂膜剂3 批，每批10 g置玻璃试管中，55 ℃水浴放置2 h，涂膜剂无分层现象及颜色的变化。
1.8.3 耐寒试验 取涂膜剂3 批，每批各10 g置玻璃试管瓶中，-18 ℃放置72 h，涂膜剂无分层现象及颜色变化。
1.8.4 离心试验 取涂膜剂3 批，每批各10 g置离心管中，以3 000 r/min离心，30 min后取出，涂膜剂无明显分层现象。
1.9 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 正交试验结果 处方A1B3C3D3工艺涂膜剂基质评分最高，与其他处方相比，此处方亲肤性良好，成膜迅速，易剥离。
2.2 临床结果 观察组治疗1～2 d浅部溃疡组织创面分泌物减少，水肿明显减轻，4～6 d溃疡处有新鲜肉芽组织生长，高低不平，水泡消失创面较干燥，红斑消退，7～9 d溃烂面愈合，肉芽组织嫩薄柔软，部分水泡处形成硬痂，瘢痕处为淡粉色。
观察组治愈率虽然高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。
表6 2组治疗情况比较
Table 6 Comparison of treatment between 2 groups (n=30，例数)
组别治愈显效好转无效治愈(例数,%)对照组1863318(60.0)观察组2432124(80.0)Uc值1.6652.857P值0.1480.091
观察组出院率明显高于对照组，出院时间及药物起效时间短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表7。
表7 2组药物起效时间、出院时间及出院率比较
Table 7 Comparison of drug onset time,discharge time and discharge rate between 2 groups 
组别药物起效时间(d) 出院时间(d)出院(例数,%)对照组 2.3±0.89.5±1.218(60.0)观察组 1.5±0.5 7.3±1.025(83.3)t值4.6457.7144.022P值0.0000.0000.045
3 讨 论
涂膜剂中的成膜材料既是一种药物载体，又可通过成膜来保护创面减少皮肤水分蒸发，促进皮肤水合作用，因此基质的正确选择不仅有助于涂膜剂的成型性，而且对药物疗效也有促进作用[14]。成膜材料应无毒、对皮肤无刺激性，用药过程中不干扰机体的防御和免疫机能，在体内能被正常代谢或排泄，正常体温下基质能快速成膜。涂膜剂载药量小，即便是一些剂量低、疗效高的药物，由于皮肤角质层对药物透皮吸收的屏障作用，其透皮速率和渗透量也难以满足治疗的要求。所以，涂膜剂中促渗剂的正确选择是确保涂膜剂质量的主要因素之一[15]。在涂膜剂处方筛选过程中，聚乙烯醇浓度大易造成基质难涂抹，制作过程中应尽量降低载体气泡的产生，可使用超声脱气或是减压脱气的方法过滤。药用成膜材料的开发和涂膜剂质量的正确评价是完善涂膜剂创新研究的重要内容。
因为涂膜剂可直接涂于患处形成药膜保护创面，耐磨性较好，不易脱落且伤口处不需要包扎，基质易清洗使用方便。临床褥疮患者常使用敷料治疗，易造成创面潮湿吸收速度慢，治愈率低[16]，感染率增加。本研究将龙血竭敛疮生肌、抑菌止痛的药理作用与涂膜制剂相结提高了修复疮面溃疡的治疗作用[17]，促进创面愈合，出院时间明显缩短，患者自身免疫力提高，复发率降低。龙血竭药理作用较广泛，相对于传统敷料剂不仅治愈创面效果显著而且较化学制剂副作用小。在以后的药学发展过程中，传统中药和现代材料相结合将会成为涂膜剂发展的新方向[18]。
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