静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)，是全球性的医疗健康问题。医院内VTE发生与患者住院病情、手术及其他危险因素密切相关，是医院内患者非预期死亡的重要原因，已经成为临床医护人员面临的严峻问题[1]。外科手术、严重创伤、骨折尤其是下肢骨折、髋膝关节置换、脊髓损伤等与VTE发生密切相关，被认为是与VTE发病相关危险因素中最高危因素[2]。矫形外科大手术患者DVT发生率可高达40%[2]。据相关报道，在常规血栓预防措施情况下，人工全髋关节置换术、膝关节置换术后VTE发病率为1.3%～10%[3-4]。骨科医师在骨科手术之前的12 h一般都要停用低分子肝素以预防术中及术后大出血，但停用低分子肝素后会导致血栓栓塞的危险性增高。这是一个长期困扰骨科医师的难题。在人工全髋关节置换术、膝关节置换术、椎体成形术及骨转移瘤病灶切除术等手术过程中均可应用骨水泥等有机材料。骨水泥的主要化学成分为聚甲基丙烯酸甲酯，其聚合时容易成形，可将假体牢固地固定于骨组织上，在假体与骨之间起到填充和锚固作用[5]。依诺肝素钠是一种低分子肝素，与标准肝素不同的是，依诺肝素的抗血栓和抗凝活性是分开的，主要特点是相对于抗凝血因子Ⅱa即抗凝血酶活性，其抗Ⅹa活性更高[6]，并且局部应用不会引起出血和血小板减少。本研究将依诺肝素钠加入到骨水泥中，制备成依诺肝素钠骨水泥，实现局部抗凝精准治疗，以降低骨水泥引发的血栓性肺栓塞。本研究对新型依诺肝素钠骨水泥的机械性能进行初步研究。
1 材料与方法
1.1 材料 注射用依诺肝素钠(成都百裕有限公司)；聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(Palacos R德国贺利氏有限公司)；医用无菌橡胶手套；无菌不锈钢碗；搅拌棒；游标卡尺；电子万能材料试验机(长春机械学院)；SL600激光快速成型机(中瑞科技)；数字DRW(日本西门子公司)。
1.2 新型依诺肝素钠骨水泥的制备 将注射用依诺肝素钠粉剂按照不同剂量与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥均匀混合，分为A组(空白对照组)、B组(4 000 AxaIU)、C组(12 000 AxaIU)、D组(20 000 AxaIU)。根据ISO5833:2002《外科植入物——丙烯酸类树脂骨水泥》规定，设计并制出骨水泥标准试件模具草图,利用3D打印技术制成直径(6.0±0.1) mm、高(12.0±0.1) mm的骨水泥圆柱体模具和长(75.0±0.1) mm、宽(10.0±0.1) mm、高(3.3±0.1) mm的骨水泥长方体模具(图1，2)。在手术室环境下[无菌、温度(23±1) ℃、相对湿度高于40%]，制成边缘光滑、各面平整的圆柱体及长方体(图3)。
1.3 X线检测 尺寸符合要求的标本再经过X线透射检查，将其中密度不均匀、有孔隙的予以排除。最终筛选并确定各组圆柱体标本3个、长方体标本3个(图4)。
1.4 机械性能检测 将各组圆柱体标本置于温度(23±1) ℃预处理1 h后放入电子万能材料试验机上测定其抗压强度，将电子万能材料试验机的加载速度设定为20 mm/min，当圆柱体破裂或已过屈服点时停止。记录最先出现的引起圆柱体破裂所施加的力或最大屈服点负载Fmax，除以圆柱体试件的横截面积即得抗压强度(P)=Fmax/πr2,式中Fmax为破裂时或最大屈服点的负载(N),π为圆周率取值3.14,r为圆柱体半径(mm)。采用四点弯曲试验进行抗弯强度测定,将万能材料试验机设定为加载速度5.0 mm/min，记录标本断裂时的负荷，计算抗弯强度(B)=3FL/2bh2，式中F表示断裂时的力(N)，L表示外载荷点间的距离(mm)，h表示试条被测出的平均厚度(mm)，b表示试条被测出的平均宽度(mm)(图5，6)。
1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用F检验和SNK-q检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 抗压强度 随着注射用依诺肝素钠的加入量增加，A～D组抗压强度呈逐渐下降的趋势。A组与B组间抗压强度差异无统计学意义(P>0.05)，A组与C、D组间差异均有统计学意义(P<0.05)。但试验中各组新型依诺肝素钠骨水泥抗压强度的最低值均在国际参考值(70 MPa)以上，符合国际标准。见表1。
2.2 抗弯强度 随着注射用依诺肝素钠的加入量增加，A～D组抗弯强度呈逐渐下降的趋势。A与B、C、D组间差异均有统计学意义(P<0.05)。但试验中各组新型依诺肝素钠骨水泥抗弯强度的最低值均在国际参考值(50 MPa)以上，符合国际标准。见表1。
表1 4组依诺肝素钠骨水泥抗压强度和抗弯强度比较
组别抗压强度抗弯强度A组91.28±0.96100.69±1.32B组88.52±0.7596.99±0.37∗C组86.98±1.66∗92.64±0.81∗D组85.38±0.84∗88.79±1.35∗F值15.32273.641P值0.0000.000
*P值<0.05与A组比较(SNK-q检验)
3 讨 论
目前聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥作为临床重要的填充材料之一，在骨科已有50多年的应用历史。在关节假体置换术、椎体成形术及骨转移瘤病灶切除术等手术过程中有着广泛的应用。因此，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥在临床应用中有着难以替代的作用。而聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥仅仅作为材料具有支撑填充效果外，无其他治疗作用[7]。依诺肝素钠作为新一代的抗血栓药物广泛应用于临床，有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱa比值，生物利用度高，体内半衰期长，出血危险小，可以皮下注射给药，且药代动力学特征可以预测[8]。本研究以聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥为载体，加入注射用依诺肝素钠粉剂，制作成新型依诺肝素钠骨水泥，通过依诺肝素钠的缓慢释放达到抗凝的目的。
根据国际标准ISO5833:2002《外科植入物——丙烯酸类树脂骨水泥》规定，任何进入临床使用的骨水泥必须满足此标准。本研究严格按照该标准要求，制成直径(6.0±0.1) mm、高(12.0±0.1) mm的骨水泥圆柱体试件及长(75.0±0.1) mm、宽(10.0±0.1) mm、高(3.3±0.1) mm的骨水泥长方体试件。根据不同的依诺肝素钠添加剂量进行分组，对其进行X线筛选，进行抗压强度、抗弯强度的检测。
抗压强度是外力施压力时的强度极限，抗弯强度是指材料抵抗弯曲不断裂的能力。本研究结果显示，随着依诺肝素钠剂量的增加，A～D组骨水泥的抗压强度逐渐降低，最低为D组，抗压强度为(85.38±0.84) MPa，高于ISO5833:2002《外科植入物——丙烯酸类树脂骨水泥》国际标准中规定的抗压强度(70 MPa)；随着依诺肝素钠剂量的增加，A～D组骨水泥的抗弯强度也逐渐降低，最低为D组，抗压强度为(88.79±1.35) MPa，高于ISO5833:2002《外科植入物——丙烯酸类树脂骨水泥》国际标准中规定的抗压强度(50 MPa)。各组依诺肝素钠骨水泥的抗压强度及抗弯强度均符合临床应用的生物力学要求[9]。表明在聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中加入一定量的依诺肝素钠并不明显影响骨水泥的机械性能，这为依诺肝素钠骨水泥的进一步研究提供了基础。(本文图见封三)
[1] 中国健康促进基金会血栓与血管专项基金专家委员会,中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会.医院内静脉血栓栓塞症防治与管理建议[J].中华医学杂志,2018,98(18):1383-1388.
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