当前，女性心血管疾病的发病率、病死率呈持续增加的趋势，现已跃居为我国女性的头号死因，这使得我国女性心血管健康促进、防控工作面临更加严峻的挑战，但这一状况尚未得到公众足够的关注和重视。传统概念认为，女性心血管疾病的病理生理特点、临床表现、诊断要点和防治策略均有别于男性，皆因女性的生命周期中相对长的时间里受到雌激素的保护作用。然而，女性进入围绝经期后雌激素水平下降导致其心血管疾病的发病率陡然上升，同时该时期出现的围绝经期综合征易出现与之相混淆的不典型症状。目前多认为动脉粥样硬化的过程中炎性反应起到重要的作用，而对血清中炎症标志物水平的监测，是了解冠心病冠状动脉病变情况的重要方法[1]。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)近年来备受重视，是新发现的炎症标志物，研究表明其与冠心病的发病风险相关[2]。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)作为传统炎症标记物已被大量临床研究证实与心肌缺血相关[3]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是代谢循环中生成的一种氨基酸，能诱导体内自由基的形成，损伤内皮细胞功能，是一种致血管损伤性氨基酸[4]。围绝经期作为女性特殊时期，其发生冠心病的风险较前明显增高，本研究探讨以上3种目前较常见的炎症因子与该年龄段女性冠心病患者冠状动脉病变严重程度的关系，旨在寻找针对围绝经期女性这一特殊人群冠心病防控的有效措施。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2015年1月—2018年5月因“胸闷、气短、潮热”就诊于河北省沧州市妇幼保健院围绝经期女性，行冠状动脉造影检查并确诊为冠心病患者112例，年龄40～56岁，平均(50.02±4.07)岁。依据冠状动脉造影结果，采用Syntax评分对患者冠状动脉病变程度进行定量分析，分为Ⅰ组(0～25分)31例、Ⅱ组(26～50分)35例、Ⅲ组(51～90分)27例和Ⅳ组(>90分)19例。4组年龄、吸烟、合并高血脂、合并糖尿病、合并高血压者差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
本研究经医院伦理委员会批准。
表1 4组一般资料比较
Table 1 Comparison of general clinical data among four groups (例数，%)
组别例数年龄(x-±s,岁)吸烟合并高血脂合并糖尿病合并高血压Ⅰ组3151.09±3.786(19.35)9(29.03)4(12.90)6(19.35)Ⅱ组3550.37±2.797(20.00)11(31.43)5(14.28)9(25.71)Ⅲ组2751.47±3.568(29.62)10(37.03)5(18.51)7(25.93)Ⅳ组1952.07±2.304(21.05)8(42.10)3(15.78)5(26.31)F/χ2值1.6751.1151.1120.3860.532P值0.1360.7730.7740.9470.912
1.2 排除标准 ①近期应用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物，肝素、华法林等抗凝药物，阿托伐他汀等调脂药物，非甾体类抗炎药物，叶酸制剂，避孕药，维生素B6和维生素B12等影响Hcy代谢的药物；②曾行经皮冠状动脉介入治疗术、冠状动脉旁路移植术、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、各种急慢性感染、血液病、肝肾衰竭、脾脏功能亢进、近期输血、手术、创伤、精神类疾病或正在应用各种激素类药物者；③冠状动脉造影显示狭窄不足50%者或仅有斑块、肌桥、痉挛、迂曲等情况者。
1.3 血样采集及测定 入选患者均在未接受药物治疗前用乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)真空采血管空腹采集清晨静脉血5 mL，放置于柠檬酸钠抗凝管内，3 000 r/min，离心15 min，取上清液，置于EP管中，-80 ℃低温冰箱保存，应用全自动生化分析仪以酶联法测定Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP含量。
1.4 冠状动脉造影结果 所有入组患者转至沧州市人民医院心内科行冠状动脉造影检查，以经皮桡动脉穿刺入路，使用日本泰尔茂公司生产的5F TIG多功能造影导管，对比剂为扬子江药业集团有限公司生产的碘海醇注射液，应用荷兰飞利浦公司生产的ZNTEGRIS Allura及FD-20型号导管机完成多体位投照，由2名具有丰富经验的心内科专业介入医师进行结果判读，明确病变部分、范围、严重程度、血管壁情况等，将冠状动脉造影结果进行Syntax评分，依据评分结果分为Ⅰ组(0～25分)、Ⅱ组(26～50分)、Ⅲ组(51～90分)和Ⅳ组(>90分)。
1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用F检验和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验；以ROC曲线判断Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP在围绝经期女性冠状动脉病变严重程度中的诊断价值，以ROC曲线下面积评估判断效能。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 4组血液参数比较 Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组Lp-PLA2和Hcy高于Ⅰ组，Ⅳ组又高于Ⅱ组和Ⅲ组，差异均有统计学意义(P<0.05);Ⅱ组、Ⅳ组和Ⅳ组hs-CRP高于Ⅰ组，Ⅱ组和Ⅳ组又高于Ⅱ组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 4组血液参数比较
Table 2 Comparison of blood parameters values among four groups 
组别例数Lp-PLA2(μg/L)Hcy(μmol/L)hs-CRP(mg/L)Ⅰ组31189.52±32.7711.24±1.169.03±2.04Ⅱ组35209.81±38.49∗25.30±11.52∗23.75±8.17∗Ⅲ组27217.37±20.95∗27.17±3.54∗35.94±12.76∗#Ⅳ组19238.96±34.84∗#△32.31±2.67∗#△36.47±11.68∗#F值9.49648.91854.244P值0.0000.0000.000
*P值<0.05 与Ⅰ组比较 #P值<0.05与Ⅱ组比较 △P值<0.05与Ⅲ组比较(SNK-q检验)
2.2 Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP在冠状动脉病变严重程度的评估价值比较 Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP在冠状动脉病变中的ROC曲线下面积分别为0.821、0.933、0.551，三者预测冠状动脉病变严重程度的各项指标，见表3。
表3 Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP预测冠状动脉病变严重程度的各项指标
Table 3 Various indexes of predicting the severity of coronary artery disease by Lp-PLA2, HCY and hs-CRP
指标 阳性界值AUC敏感度(%) 特异度(%)准确度(%)阳性预测值(%)阴性预测值(%)Lp-PLA2(μg/L)216.860.82165.874.477.583.671.9Hcy(μmol/L)24.160.93373.175.680.787.793.8Hs-CRP(mg/L)32.470.55155.058.662.952.971.4
3 讨 论
围绝经期是女性一生中最重要的生理过渡期，是其从出生到衰老的一个渐进过程。在该过渡期，女性的生理会出现较大的变化，其卵巢功能会衰退，雌激素水平下降，对心血管的保护作用也在不断减弱，心血管疾病的发生率陡然增加。在心血管疾病的发生发展过程中，炎症反应起到了重要的作用，有研究表明可以用炎症反应预测心血管疾病及其预后，同时其也是女性冠心病的发病危险因素[5]。当前研究的与冠心病相关的炎性因子多种多样。有研究显示冠心病的发生与幽门螺杆菌的感染有关[6]；也有研究表明巨噬细胞集落刺激因子水平与冠状动脉直径狭窄率呈正相关[7]；本研究探讨的Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP均是较为常见的炎性因子。
Lp-PLA2又称为血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶A2超家族中的一员，由血管内膜中的肥大细胞、巨噬细胞和T细胞分泌。有研究结果显示，冠心病患者血清Lp-PLA2水平明显高于正常健康人，且随狭窄程度及病变严重程度的增加Lp-PLA2水平逐渐增高[8]。另有研究认为Lp-PLA2是独立的对可疑急性冠脉综合征患者进行危险分层的标记物之一[9]。NOBIS-Ⅱ研究结果显示，Lp-PLA2在体内以促炎作用为主，从而增加循环血液的黏稠度，并使促炎物质持续增加，促进粥样斑块进展并使其趋于不稳定[10]。除冠状动脉的相关研究外，尚有些其他部位动脉的研究。成方方等[11]研究发现血浆Lp-PLA2浓度越高，颈动脉粥样斑块稳定性越差。有研究认为Lp-PLA2可水解氧化磷脂，促进自由氧化脂肪酸、溶血磷脂酰胆碱等脂类促炎物质形成，进而产生多种致动脉粥样硬化作用，刺激黏附因子和细胞因子的产生[12-13]。本研究结果显示Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组间两两比较，血清Lp-PLA2值差异均有统计学意义(P<0.05)。 与既往相关研究结论一致。这也与本研究使用的Syntax评分法有关，该法将冠状动脉病变中的开口、分叉、迂曲、钙化、血栓等病变形式均纳入了评分体系，较完善地体现了病变的不稳定性，而血清Lp-PLA2值恰能准确地反映病变的不稳定性。
Hcy是由蛋氨酸去甲基化形成的一种含硫氨基酸，它是蛋氨酸循环中非常重要的中间代谢产物，水平升高可以加速动脉硬化的进程，与血栓的形成有密切关系[14]。有临床研究探究其机制，表明血清Hcy水平升高可能会导致机体血管内皮细胞功能障碍，而内源性一氧化氮生成减少是导致血管内皮细胞功能障碍的主要机制[15]。针对其危害性，有研究显示女性冠心病患者的血清Hcy水平明显高于非冠心病患者[16]，另有研究表明血清Hcy水平对老年女性冠状动脉病变产生影响[17]。吴琳等[18]研究显示Hcy水平在中老年冠心病患者水平高于同龄的健康人群。万珠琴等[19]研究发现血浆Hcy的水平与颈动脉斑块的不稳定性呈正相关。本研究结果显示，除Ⅱ组和Ⅲ组比较血清Hcy值差异无统计学意义(P>0.05)外，余两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)，通过ROC曲线对血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP的诊断效能进行分析，Hcy诊断效能最高(ROC曲线下面积为0.933)，Lp-PLA2次之(ROC曲线下面积为0.821)，hs-CRP最低(ROC曲线下面积为0.551)。
血浆hs-CRP是全身炎症反应的敏感标志物，是在白细胞介素1、白细胞介素6的刺激下产生于人类肝脏。有研究表明，其可由冠心病患者冠状动脉罪犯血管粥样斑块内的平滑肌细胞分泌[20]，当人体受到细菌、病毒侵袭或其他非感染性疾病有可能引起血中CRP增高。其作用机制为刺激淋巴细胞或单核细胞产生氧自由基[21]，从而在炎性反应中产生作用。有报道血清hs-CRP水平可直接反映破溃的冠状动脉粥样斑块数，同时发现其与冠状动脉血管壁本身的炎症程度成正比[22]。吴会香等[23]研究发现不稳定心绞痛患者血清CRP水平越高，斑块中的纤维冒越薄，稳定性也就越差。另有研究发现hs-CRP水平的高低与冠心病病情严重程度成正比，hs-CRP水平越高，心肌损害越严重[24]。也有与其不同的结论，邹继红[25]研究表明急性冠状动脉综合征患者hs-CRP水平与其严重程度无相关性。本研究结果显示hs-CRP对冠状动脉病变严重程度的预测价值较低。与其他相关研究结果相比较并无矛盾之处,可能随着样本量的增加，相应的结果也会有所变化。
综上所述，血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP联合可以有效地预测围绝经期女性冠心病患者冠状动脉病变的严重程度。今后在临床工作中如何利用以上指标对围绝经期女性冠心病作出早期诊断及风险评估值得思考。然而，本研究时间较短，病例数有限，各方面可能存在一定的偏差，今后需要进一步完善，力求为临床工作提供更多的参考依据。
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