肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球恶性肿瘤中占第5位，病死率占第3位[1-2]，每年死于HCC者约有50万[3]。目前，在中国，HCC也是常见的恶性肿瘤之一，发病人数占全世界HCC患者总数的55%[4-5]。HCC的病因与很多因素有关，其中包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染、酒精滥用、黄曲霉毒素等[6-7]。HBV感染严重威胁着人类的健康，在我国，大约有9 300万HBV携带者，约3 000万慢性乙型肝炎患者[8]。目前酒精滥用率在逐年上升，我国约有6.6%男性和0.1%女性被诊断为酒精滥用[9]。HBV感染、酒精滥用导致HCC的机制以及乙型肝炎相关性HCC和酒精相关性HCC的临床特征不同，且这2种HCC的生物学行为也不相同，故深入研究并阐明这些不同对防治不同类型HCC具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年1月1日—2016年12月31日在河北医科大学第四医院住院的HCC患者271例，其中乙型肝炎相关性HCC患者215例(乙型肝炎组)，酒精相关性HCC患者56例(酒精组)。

1.2 病例纳入标准和排除标准 纳入标准：①均符合原发性肝癌诊断标准[10]的HCC患者；②病历、检验及检查资料完整的患者；③无其他脏器原发肿瘤或严重基础疾病(心脑血管、呼吸系统疾病)的患者；④既往存在乙型肝炎病史，且入院后查HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)阳性的患者；⑤酒精摄入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，持续5年以上的患者。排除标准：①并发HCV感染的患者及其他类型的慢性肝病患者；②病历资料不完整的患者及未行影像学检查的患者；③既往存在乙型病毒性肝炎病史和(或)丙型肝炎病史，入院后查HBsAg阳性和(或)抗-HCV阳性且同时酒精摄入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，持续5年以上的患者。

1.3 肝功能Child-Pugh分级 肝功能Child-Pugh分级标准：将HCC患者的凝血酶原延长时间、血清总胆红素、血清白蛋白、腹水、肝性脑病按照不同程度进行评分，见表1。

各指标评分相加，根据评分总和将肝功能分为A、B、C三级：5～6分为A级；7～9分为B级；10～15分为C级。

1.4 HCC的影像学分型 目前，在国际上，HCC的大体分型无统一标准，我国肝癌病理研究协作组于1979年制定，1991年列入中华人民共和国卫生部医政司颁布的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》的中国分型中将肝癌分为5个大型：①弥漫型，癌结节呈弥漫性分布于全肝；②小癌型，单个癌结节直径≤3 cm，或相邻2个癌结节直径之和≤3 cm；③结节型，癌结节直径在3～5 cm之间；④块状型，瘤体直径在5～10 cm之间；⑤巨块型，瘤体直径>10 cm。而在影像学上又可归为4种类型：①弥漫型，癌结节呈弥漫性分布于全肝；②小癌型，单个癌结节直径≤3 cm，或相邻2个癌结节直径之和≤3 cm；③结节型，肿瘤最大径在3～5 cm之间；④块状型，肿瘤最大径≥5 cm，相当于病理上的块状型和巨块型(图1)。

本研究采用实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1中的测量标准对肿瘤大小进行测量[11]。影像学上肿瘤大小分别由2名高年资影像科主治医师测量所得平均值。

1.5 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。正态分布计量资料比较采用t检验，非正态分布计量资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组一般特征比较 酒精组男性比例高于乙型肝炎组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组年龄比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 2组检验指标比较 酒精组γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl-transferase，GGT)和血清白蛋白(albumin，ALB)水平显著高于乙型肝炎组，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)水平低于乙型肝炎组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组总胆红素(total bilirubin，TBIL)、肝功能Child-Pugh分级差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3 2组影像学特征比较 选出部分影像学资料完整的病例进行比较，其中乙型肝炎组104例，酒精组29例，根据中国分型，分为弥漫型、小癌型、结节型、块状型(图1)；2组影像学分型、肿瘤数量及门静脉瘤栓差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

图1 HCC在影像学上的分型

A.弥漫型：癌结节呈弥漫性分布于全肝；B.小癌型：单个癌结节直径≤3 cm，或相邻2个癌结节直径之和≤3 cm；C.结节型：癌结节最大径3～5 cm；D.块状型：癌结节最大径≥5 cm

Figure 1 The image classification of hepatocellular carcinoma

3 讨 论

肝癌是全世界范围内最常见的实体恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升的趋势[4-5]。尽管既往研究尚未完全阐明肝癌的发病原因及发病机制，但HBV感染、HCV感染、酒精滥用、黄曲霉毒素、饮用水污染、遗传因素等均与肝癌的发生有关[12-13]。不同病因引起肝癌的致病机制不同，可能使肝癌的临床特点有所不同。本研究主要探讨乙型肝炎相关性HCC及酒精相关性HCC在临床特点上的区别。

本研究酒精组男性比例高于乙型肝炎组，可能与男性酒精滥用的比例更高有关[9]。酒精组GGT和ALB水平显著高于乙型肝炎组，AFP水平、ALT水平、AST水平低于乙型肝炎组。酒精组GGT水平较高可能与酒精是肝细胞线粒体酶诱导剂，可促进线粒体中GGT的合成和释放有关；乙型肝炎组ALB水平较低提示病毒可能比酒精更容易影响肝脏合成功能。乙型肝炎组ALT、AST均较高，提示肝功能损害较重。乙型肝炎组AFP较高提示2种肝癌可能是由不同信号蛋白介导癌变的。

AFP是目前最常用的检测肝癌的肿瘤标记物[14]，是一种糖蛋白，主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成。AFP在胎儿血液循环中具有较高的浓度，但在出生后下降，生后2～3个月基本被ALB替代，故在成人血清中AFP含量极低，通常<20 μg/L。AFP在部分急慢性肝炎、肝硬化等良性患者中也有升高，但与肝癌患者血清中AFP升高的幅度有显著差异。

不同病因所致的肝癌中，AFP升高的幅度也不相同，Amaddeo 等[15]通过对86例乙型肝炎相关性HCC和90例非乙型肝炎相关性HCC进行比较发现，血清中AFP水平在乙型肝炎相关性HCC患者中更高。Yao等[16]研究发现HBsAg阳性HCC患者的AFP水平较HBsAg阴性HCC患者升高的更明显，将796例HCC患者(其中616例HBsAg阳性患者，180例HBsAg阴性患者)的AFP水平确定一个分界值(11.62 μg/L),大于分界值为阳性，结果证明AFP的阳性率在HBsAg阳性患者中更高。

乙型肝炎相关性HCC患者中AFP水平高于酒精相关性HCC，可能与HBV感染有关。Li等[17]研究表明，HBV中X蛋白(hepatitis B virus X protein,HBx)是诱导肝细胞恶性转化的关键因素，HBx与P53相互作用，能够刺激AFP的表达。Zhang等[18]推测HBx蛋白通过作用于2个HBx敏感区域，包括Luc-1的启动子和增强子，触发AFP转录。而AFP水平与HCC患者的预后直接相关，刘永炜等[19]研究表明，肝癌术后复发组AFP水平显著高于肝癌术后未复发组，表明血清AFP对原发性肝癌有较好的预后评估价值。HCC在影像学上表现出肿瘤的数量可能与病因有关系，Lee等[20]研究发现，与乙型肝炎相关性HCC、HCV相关性HCC和酒精相关性HCC相比，隐源性肝癌表现出孤立性肿瘤的频率更高；另外，与乙型肝炎相关性HCC和丙型肝炎病毒相关性HCC相比，隐源性肝癌的门静脉瘤栓形成率更低。

在影像学上，本研究选择了影像资料完整的133例患者进行了影像学比较。乙型肝炎相关性HCC和酒精相关性HCC在影像学分型、肿瘤数量及门静脉瘤栓差异无统计学意义。因此，认为临床上不能以影像学区分这2个肝癌亚型。

不同危险因素导致的HCC可能表现出不同的生物学行为，肿瘤的生物学行为不同决定了患者的预后不同，而HCC在影像学上的表现包括肿瘤分型、肿瘤数量及门静脉瘤栓情况也可以间接反映其生长、侵袭及转移的方式[21]。但是目前关于不同病因的HCC的影像学特征研究较少，本研究仅涉及乙型肝炎相关性HCC和酒精相关性HCC，且两者在影像学表现上无明显差异，需要进一步寻找其在病理学、治疗方式等方面与预后的关系，从而为区分不同亚型HCC及治疗提供新思路。

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Analysis of the clinical characteristics for hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma and alcohol related hepatocellular carcinoma

ZHANG Sha-sha1， LAI Rui-xue1, GAO Xue-qing1, GUO Zhan-jun2, ZHAO Yue1*

(1.Department of Gastroenterology, the Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011，China； 2.Department of Rheumatology and Immunology, the Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang050011， China)

[Abstract] Objective To compare the differences in clinical characteristics between hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma(HBV-HCC) and alcohol related HCC(alcohol-HCC), as well as evaluate whether these clinical characteristics are associated with the subtype of HCC.Methods The 271 cases of HCC patients were divided into two groups as HBV-HCC(n=215) and alcohol-HCC(n=56). The clinical data including age, gender, alanine aminotransferase(ALT), aspartate aminotransferase(AST), γ-glutamyl transpeptidase(GGT), total bilirubin(TBIL), albumin(ALB), Child-Pugh classification, alpha-fetoprotein(AFP), subtype of image classification, tumor quantity, and portal vein tumor thrombosis were evaluated in the two different groups. Results There was no difference of distribution frequency referring to age between HBV-HCC and alcohol-HCC(P>0.05), whereas the distribution frequency for gender was significantly different in these two subtypes with more male patients in alcohol-HCC(P<0.05). There was no difference of distribution frequency in terms of TBIL, Child-Pugh classification between the two subtypes(P>0.05), whereas ALT， AST， GGT, ALB and AFP were significantly different. The level of GGT increased significantly in alcohol-HCC subtypes(P<0.05). Compared with alcohol-HCC, a lower level of ALB(P<0.05) and increased AFP， ALT， AST were found in HBV-HCC(P<0.05). Imaging analysis including subtype of image classification, tumor quantity, and portal vein tumor thrombosis were performed in 104 cases of HBV-HCC and 29 cases of alcohol-HCC, no difference exist in the two groups(P>0.05). Conclusion More Male patients in alcohol-HCC subtype demonstrated the influence of lifestyle on disease. The fact that alcohol is the mitochondrial enzyme inducer of hepatocyte to promote the synthesis and release of GGT could explain the increased GGT levels in alcohol-HCC. The low ALB in HBV-HCC implied that the HBV could severely destroy the synthesis function of liver. Increased ALT and AST level in HBV-HCC suggest that liver function was damaged seriously. The obviously increased AFP in HBV-HCC implied the different signal transduction pathway initiated by these two types. The two subtypes of HCC are indistinguishable in terms of image classification, tumor quantity, and portal vein tumor thrombosis.

[Key words] liver neoplasms； hepatitis B； alcohol

[中图分类号]R735.7

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2019)03-0272-05

[收稿日期]2018-06-22；

[修回日期]2018-07-18

[基金项目]河北省科技计划项目(162777114D)

[作者简介]张莎莎(1989-)，女，河北曲周人，河北医科大学第四医院医学硕士研究生，从事消化内科疾病诊治研究。

*通信作者。E-mail: daisyvivi111@sina.com

(本文编辑：赵丽洁)