下呼吸道鲍曼不动杆菌感染患者对亚胺培南、美罗培南和头孢哌酮舒巴坦耐药的易感因素分析

王黎一1,曹旭华2*,史利克1,王 悦1

(1.河北医科大学第二医院感染控制处,河北 石家庄 050000;2.河北医科大学第二医院神经外科,河北 石家庄 050000)

[摘要] 目的研究影响下呼吸道鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,AB)感染患者对亚胺培南(Imipenem,IPM)、美罗培南(Meropenem,MEM)和头孢哌酮舒巴坦(Cefperazone-Sulbactam,SCF)耐药的易感因素。方法收集下呼吸道感染患者的痰标本,分离出鲍曼不动杆菌感染944株,其中931株进行了IPM药物敏感试验,712株进行了MEM药物敏感试验,887株进行了SCF药物敏感试验,根据药物敏感试验结果分为耐药组和非耐药组,比较其多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,MDRAB)的检出率,比较不同性别、是否侵入性操作、是否泌尿道插管、是否气管插管、是否气管切开、是否使用呼吸机、是否进行中心静脉插管、是否手术、是否入住外科、是否入住ICU、住院次数、感染前住院时间、感染季节等不同环境条件下的耐药性,并进行Logistic回归分析。 结果耐药组IPM、MEM和SCF的MDRAB检出率远高于不耐药组,差异均有统计学意义(P<0.05)。无论在IPM组、MEM组还是SCF组,男性、有侵入性操作、有泌尿道插管、有气管插管、有气管切开、应用呼吸机、行中心静脉插管、行手术、入住外科、入住ICU者均较女性、无侵入性操作、无泌尿道插管、无气管插管、无气管切开、未使用呼吸机、未行中心静脉插管、未行手术、未入住外科、未入住ICU者耐药检出率高,差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归显示:使用呼吸机是促进AB对3种药物耐药概率升高的共同院内感染防控因素(P<0.05);男性、入住ICU、感染前使用抗生素≥5 d和冬春季均是增加AB对IPM和MEM 2种药物耐药概率的共同危险因素(P<0.05);入住外科和住院1次均是增加AB对IPM耐药的独立危险因素(P<0.05)。结论应针对各种抗生素耐药发生的高危人群、高发季节和高发时段设计院内感染防控措施,缩短使用抗生素时间,重视早期细菌学检测,提高入院早期送检率,有效控制细菌对抗生素耐药的发生和发展。

[关键词] 鲍氏不动杆菌;下呼吸道感染;多重耐药 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2019.03.019

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,AB)是下呼吸道感染的重要病原菌,在我院近2年居第3位,90%以上由痰标本中检出[1],也是中国北方下呼吸道感染的主要致病菌,其对抗生素的强大耐药能力已经对全球范围的公共卫生构成严重威胁[2]。CHINET中国细菌耐药性监测网的数据显示,AB对很多重要抗菌药物的耐药率均有上升,特别是亚胺培南(Imipenem,IPM)和美罗培南(Meropenem,MEM),耐药率分别由2005年的31%和39%明显上升至2016年的69%和71%,头孢哌酮舒巴坦(Cefperazone-Sulbactam,SCF)的耐药率由25%上升为43%[3-4]。国外ICU医务人员手和环境物体表面检出AB对IPM的耐药率分别为94%和54%[5]。IPM、MEM和SCF为治疗AB下呼吸道感染的常用药,但很少有专门针对这3种药物耐药性的易感因素进行报道。本研究针对院内感染防控的关键操作时点探讨影响3种药物耐药性的危险因素,旨在为防治AB下呼吸道感染患者对IPM、MEM和SCF 3种药物发生细菌耐药的院内感染防控工作提供有效依据,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1—12月我院住院患者中由AB引起的下呼吸道感染患者944例,男性640例,女性304例,年龄1~97岁,平均(60.82±18.39)岁。剔除同一患者相同部位重复分离的菌株,共收集944株细菌标本。通过电子病历、一般检验和杏林医院感染实时监控系统软件采集人口学特征、临床资料、病原菌耐药情况。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 回顾性分析病例临床资料,包括年龄、性别、侵入性操作、呼吸机使用情况、感染前是否手术、入住内科或外科、是否入住ICU、感染季节、住院次数、感染前使用抗生素天数、感染前住院天数。记录IPM、MEM和SCF 3种药物敏感试验的结果。之后分别以IPM、MEM和SCF耐药为因变量分别进行3次单因素分析,以每次单因素分析有意义的因素作为自变量,进行Logistic回归分析,并对其中部分时间变量的值进行重新编码,以便于结果更加科学合理。

1.2.2 培养鉴定及药物敏感试验 应用Vitek2-compact全自动细菌鉴定药物敏感仪(法国生物梅里埃公司)对标本进行菌种鉴定、分离,Kerby-Bauer法补充头孢哌酮/舒巴坦、MEM、IPM,纸片均为英国OXOID公司产品。药物敏感试验和结果判定标准均按临床实验室标准委员会(Clinical and Laboratory Standard Institute,CLSI)2015版选药规则、判读标准和质控,采用其推荐的Kerby-Bauer纸片扩散法,即根据药敏纸片在平板上的抑菌环直径对照相应的药物敏感试验判定标准确定敏感、中介、耐药。

1.2.3 定义 多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,MDRAB)是指对下列5类抗菌药物中至少3类抗菌药物耐药的菌株,包括抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂(包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素[6]。细菌感染和定植的区分由细菌室专业人员按照标准判定。

1.2.4 纳入标准 ①符合《2011年成人下呼吸道感染诊治指南》中下呼吸道感染诊断标准[7];②痰培养或血培养获得病原学诊断依据者。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验;危险因素确定采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同菌株中MDRAB检出率比较 在944株细菌中931株进行了IPM的药物敏感试验,712株进行了MEM的药物敏感试验,887株进行了SCF的药物敏感试验,再根据结果分为耐药组和非耐药组,耐药组IPM、MEM和SCF的MDRAB检出率远高于非耐药组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 3种药物耐药性分布
Table 1 Distribution of multi-drug resistance in IPM,MEM and SCF (菌株,%)

组别IPM(931株)MDRAB非MDRABMEM(712株)MDRAB非MDRABSCF(887株)MDRAB非MDRAB耐药组 649(99.2)5(0.8)556(99.1)5(0.9)315(96.3)12(3.7)非耐药组 22(7.9)255(92.1)4(2.6)147(97.4)337(60.2)223(39.8)χ2值805.728659.296138.548P值0.0000.0000.000

2.2 药敏试验耐药结果单因素分析 无论IPM组、MEM组还是SCF组,男性、有侵入性操作、有泌尿道插管、有气管插管、应用呼吸机、行中心静脉插管、行手术、入住外科、入住ICU者均较女性、无侵入性操作、无泌尿道插管、无气管插管、无气管切开、未用呼吸机、未行中心静脉插管、未行手术、未入住外科、未入住ICU者耐药检出率高,差异有统计学意义(P<0.05);住院1次、感染前使用抗生素≥5 d和冬春季感染者对IPM和MEM检出耐药率均高于住院>1次、感染前使用抗生素<5 d和夏秋季感染者,差异有统计学意义(P<0.05);有气管切开者对IPM和SCF的耐药率均高于无气管切开者,差异有统计学意义(P<0.05);3组药物敏感试验的耐药率在不同的感染前住院时间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 AB下呼吸道感染患者对3种抗菌药物耐药性的单因素分析结果
Table 2 The results of one-way Chi-square test about exposure factors in resistance to IPM,MEM and SCF among AB-pneumonia patients

检查项目 IPM(931株)菌株数耐药株(%)χ2值P值MEM(712株)菌株数耐药株(%)χ2值P值SCF(887株)菌株数耐药株(%)χ2值P值性别 男性 女性630301460(73.0)194(64.4)7.1480.008484228395(81.6)166(72.8)7.1900.007600287235(39.2)92(32.0)4.2180.040侵入性操作 否 是312619161(51.6)493(79.6)78.0470.000236476156(66.1)405(85.1)34.0220.00029459383(28.2)244(41.2)14.0870.000泌尿道插管 否 是347584176(50.7)478(81.8)100.9160.000246466162(65.8)399(85.6)37.6540.00032156680(24.9)247(43.6)30.8320.000气管插管 否 是625306393(62.9)261(85.3)49.3780.000464248346(74.6)215(86.7)14.2180.000594293197(33.2)130(44.4)10.5820.000

表2 ()

气管切开 否 是768163525(68.4)129(79.1)7.4790.006584128453(77.6)108(84.4)2.9180.088726161255(35.1)72(44.7)5.2140.022呼吸机 否 是401530201(50.1)453(85.5)136.4640.000289423187(64.7)374(88.4)57.7630.00037251593(25.0)234(45.4)38.7590.000中心静脉插管 否 是444487256(57.6)398(81.7)64.3660.000325387227(69.8)334(86.3)28.6370.000421466126(29.9)201(43.1)16.5690.000中心静脉插管手术 否 是675256457(67.7)197(77.0)7.5970.006509203391(76.8)170(83.7)4.1670.040643244225(35.0)102(41.8)3.5260.060内外科 内科 外科660271431(65.3)223(82.3)26.5170.000496216373(75.2)188(87.0)12.6140.000623264211(33.9)116(43.9)8.0800.005住ICU 否 是642289408(63.6)246(85.1)44.3620.000484228356(73.6)205(89.9)24.8200.000605282197(32.6)130(46.1)15.1450.000住院次数 1次 >1次806125579(71.8)75(60.0)7.2540.00761795494(80.1) 67(70.5)4.4820.034771116288(37.4)39(33.6)0.6040.437感染前住院 <7 d ≥7 d505426359(71.1)295(69.2)0.3740.540389323308(79.2)253(78.3)0.0760.783481406184(35.2)143(35.2)0.8700.351感染前使用抗生素 <5 d ≥5 d619312419(67.7)235(75.3)5.7790.016464248354(76.3)207(83.5)4.9790.026589298 208(35.3)119(40.0)1.8100.178感染季节 冬春 夏秋462469349(75.5)305(65.0)12.2980.000372340305(82.0)256(75.3)4.7650.029441446174(39.5)153(34.3)12.5280.112

2.3 Logistic回归分析

2.3.1 IPM耐药性Logistic回归分析结果 以IPM耐药为因变量,以患者性别(男=0,女=1)、侵入性操作(否=0,是=1)、泌尿道插管(否=0,是=1)、气管插管(否=0,是=1)、气管切开(否=0,是=1)、呼吸机(否=0,是=1)、中心静脉插管(否=0,是=1)、手术(否=0,是=1)、外科(否=0,是=1)、ICU(否=0,是=1)、住院次数(1次=0,多次=1)、感染前使用抗生素(<5 d=0,≥5 d=1)、季节(冬春=0,夏秋=1)为自变量,进行Logistic回归分析,结果显示IPM耐药的影响因素为男性、使用呼吸机、入住外科、入住ICU、感染前使用抗生素≥5 d、冬春季,见表3。

2.3.2 MEM耐药性Logistic回归分析结果 以IPM耐药为因变量,以患者性别(男=0,女=1)、侵入性操作(否=0,是=1)、泌尿道插管(否=0,是=1)、气管插管(否=0,是=1)、气管切开(否=0,是=1)、呼吸机(否=0,是=1)、中心静脉插管(否=0,是=1)、手术(否=0,是=1)、外科(否=0,是=1)、ICU(否=0,是=1)、住院次数(1次=0,多次=1)、感染前使用抗生素(<5 d=0,≥5 d=1)、季节(冬春=0,夏秋=1)为自变量,进行Logistic回归分析,结果显示MEM耐药的影响因素为男性、使用呼吸机、入住ICU、感染前使用抗生素≥5 d和冬春季,见表3。

2.3.3 SCF耐药性Logistic回归分析结果 以SCF耐药为因变量,以患者性别(男=0,女=1)、侵入性操作(否=0,是=1)、泌尿道插管(否=0,是=1)、气管插管(否=0,是=1)、气管切开(否=0,是=1)、呼吸机(否=0,是=1)、中心静脉插管(否=0,是=1)、手术(否=0,是=1)、外科(否=0,是=1)、ICU(否=0,是=1)为自变量,进行Logistic回归分析,结果显示SCF耐药的影响因素为使用呼吸机,见表3。

表3 Logistic回归分析结果
Table 3 The results of Logistic regression analysis

变量回归系数标准误标准回归系数Wald χ2值P值OR值95%CIIPM 常数项0.4480.5690.0000.6220.4301.566-0.667~1.563 男性-0.4320.171-0.111 6.3560.0120.6500.464~0.908 使用呼吸机1.1250.2190.307 26.3610.0003.0812.005~4.735 未行手术-0.6780.249-0.167 7.4420.0060.5070.312~0.826 入住外科0.5450.2470.137 4.8740.0271.7241.063~2.797 入住ICU0.4390.2140.112 4.2040.0401.5521.020~2.362 住院1次-0.4700.229-0.088 4.2350.0400.6250.399~0.978 感染前使用抗生素≥5 d0.4500.1800.117 6.2740.0121.5691.103~2.232 冬春季-0.5530.164-0.153 11.3870.0010.5750.417~0.793MEM 常数项1.0390.7060.0002.1690.1412.828-0.345~2.423 男性-0.5570.207-0.143 7.2480.0070.5730.382~0.859 使用呼吸机1.1120.2780.301 15.9490.0003.0401.762~5.247 入住ICU0.7380.2720.190 7.3610.0072.0921.227~3.564 感染前使用抗生素≥5 d0.5210.2230.137 5.4880.0191.6841.089~2.605 冬春季-0.4060.200-0.112 4.1280.0420.6670.451~0.986SCF 常数项-1.0140.3160.00010.3100.0010.363-1.633~0.395 使用呼吸机0.6120.2010.167 9.3110.0021.8441.245~2.733

3 讨 论

下呼吸道感染是我国最常见的医院获得性感染,是美国和加拿大第二位常见的医院获得性感染,细菌耐药增加了感染患者治疗困难,加重医疗经济负担[8]。预防与控制措施的落实对院内感染防控至关重要。

药敏结果显示,我院下呼吸AB感染患者中有680例(72.03%)为多重耐药菌感染,MDR-AB中95.4%(649/680)对IPM耐药,81.8%(556/680)对MEM耐药,仅有46.3%(315/680)对SCF耐药。说明AB多重耐药的感染情况与IPM、MEM的耐药情况基本相符,这可能与IPM和MEM 2种碳青霉烯类抗菌药物在我院临床大量应用有关,故研究下呼吸道感染AB对IPM和MEM耐药的易感因素尤为重要,应针对易感因素采取切实有效的感染防控措施,以降低耐药率。

本研究944例患者对IPM、MEM和SCF 3种药物的耐药率分别为70.2%(654/931)、78.8%(561/712)和36.9%(327/887),IPM和MEM的耐药率均略高于2016年中国CHINET细菌耐药性监测结果中对IPM和MEM的耐药率,SCF的耐药率却低于2016年中国CHINET细菌耐药性监测结果中对SCF的耐药率[3]。可能与不同地区细菌耐药不同以及人群选择有关。在临床工作中应当重视IPM和MEM的临床应用情况排名,实行内部公示和报告制度,严格遵循此2种抗菌药物的使用原则。在654例对IPM耐药的患者中有537例(82.1%)同时对MEM耐药,在561例对MEM耐药患者中有537例(95.7%)对IPM耐药,患者对2种药物几乎是同时发生耐药。临床医生容易忽略,在工作中应加以重视。

AB对碳青霉烯类耐药机制主要与其产生苯唑西林酶(OXA-23,24,40等)、金属β内酰胺酶和外排泵过度表达等耐药机制有关[3-4]。因此,影响IPM和MEM耐药性的共同危险因素较多,其中影响IPM耐药的危险因素最多。舒巴坦属于β-内酰胺类抗菌药物,在细菌繁殖期抑制细胞壁黏肽的生物合成;头孢哌酮为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂,可与β-内酰胺酶发生不可逆的反应使其失去活性[9]

有研究表明临床多种大剂量抗菌药物、预防性和经验性用药等,时间长,极易对机体内的正常菌群造成破坏,菌群失调,耐药菌株出现的可能性会更大,会加快细菌耐药性进程,导致其疗效下降[10-11]。ICU环境中AB定植率较高,患者病情危重,气管插管或气管切开机械通气等侵入性操作较多在很大程度上会对呼吸道屏障造成破坏,增加感染耐药细菌的危险[12]。呼吸机通气会破坏患者的气道黏膜完整性、增高气道pH值、减少IgA,细菌更容易侵入肺内发生感染,增加多重耐药菌感染的风险[13]。有学者研究已证实饮酒是发生院内感染的高危因素,而男性患者多与吸烟及饮酒史相关[14]。本研究结果也显示患有AB感染的男性下呼吸道感染患者发生IPM和MEM耐药的概率是女性患者的1.424倍。与相关研究结果相符。

在日常院感工作中,应当加强对男性、入住ICU、使用呼吸机和感染前使用抗生素≥5 d这些容易发生PM、MEM和SCF耐药的高危患者进行早期细菌耐药监测的主动筛查,加强对患者各种排泄物消毒处理,为阻断其传播提供依据。尽早根据药敏结果合理选择抗菌药物,同时考虑药物不良反应并策略性替换抗生素治疗,尽量缩短抗生素使用时间,慎重经验用药。发现多重耐药患者时,其诊疗措施应专人专用,在查房、换药、拔管等操作中严格执行手卫生,有创操作及有血液、体液喷溅风险操作时,在标准预防的基础上做好接触隔离,切实有效地切断细菌耐药的传播途径。临床医生在使用抗菌药物前,应根据细菌对药物的敏感情况,合理、规范地使用抗菌药物,尽量避免联合用药,减少抗菌药物的使用种类,在患者病情允许的情况下应尽量缩短抗菌药物的使用时间。医务人员应该严格掌握侵入性操作的适应证,在操作前、操作中、操作后做到全面评估,若不是必需插管,尽量不插管。必需插管时应在病情允许的情况下尽早拔除或者尽量缩短插管的时间。

院内感染是指住院患者在医院内获得的感染(无明确潜伏期的感染,规定入院48 h后发生的感染),包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染。而本研究中发生下呼吸道AB感染的944例患者中,701例(74.26%)为社区感染,仅有243例(25.74%)为院内感染。社区感染患者的住院次数少,一般是带着耐药细菌感染入院。故在单因素分析中,住院1次患者发生IPM和MEM耐药的概率均高于多次住院患者(P<0.05)。Logistic回归显示,未行手术和住院1次为发生IPM耐药的独立危险因素。故早期细菌耐药监测很重要,应严格执行手卫生,切断多重耐药菌的传播途径。

不动杆菌的感染主要分布在炎热、潮湿的地区,20~30 ℃是其事宜生长的温度[15]。由于各地区的气候差异,发病高峰的月份也存在较大差异。石家庄地处中纬度,四季分明,寒暑悬殊,雨量集中于夏秋季节。IPM、MEM和MEM均属于碳青霉烯类药物,耐药机制相同,本研究发现冬春季为IPM和MEM 2种抗菌药物发生耐药的高发季节。冬末春初是石家庄下呼吸道感染的高发季节;此外,呼吸道病原体的流行在同地区存在一定差异性,这种差异可能是由于气候、社会文化、经济和卫生条件等不同所致[16]。AB是机会性致病菌,环境中广泛存在,外界环境的改变对其生长发育有直接影响,但其耐药性是否与温度、季节交替、光照、风力等因素相关联,还需进一步深入研究。本研究为单中心数据,尚缺乏多中心数据支持研究的结果。

本研究的危险因素,均是针对AB细菌耐药流行特征而设计,有助于医院感染防控实施工作的开展。因细菌感染存在地域差异,本研究仍然缺乏本地区大样本量的流行病学资料,列入的危险因素不够齐全,缺少对基础疾病、并发症和临床生化指征的研究,并且缺少与其他同类细菌的比较,只局限性研究了下呼吸道AB感染患者。因此,影响3种药物耐药性的危险因素也不尽相同,这不可避免地影响了结果的完整性和准确性,需要在以后的研究中尽量完善。

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Evaluate on the risk factors of the antibiotic resistance caused by Acinetobacter baumannii pneumonia in Meropenem, Imipenem and Cefperazone-Sulbactam

WANG Li-yi, CAO Xu-hua2*, SHI Li-ke1, WANG Yue1

(1.Department of Infection Management, the Second Hospital of Hebei University, Shijiazhuang050000, China; 2.Department of Neurosurgery, the Second Hospital of Hebei University, Shijiazhuang 050000, China)

[Abstract] Objective To evaluate the risk factors of the antibiotic resistance of Imipenem(IPM), Meropenem(MEM) and Cefperazone-Sulbactam(SCF) among the Acinetobacter baumannii(AB) pneumonia. Methods A total of 944 specimens from lower respiratory tract with acinetobacter baumannii pneumonia were identified: 931, 712 and 887 were subjected to antimicrobial susceptibility testing in IPM, MPM and SCF, respectively. The difference in the rate of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii(MDRAB) and the clinical characteristics between the dichotomized resistant group and non-resistant group in the three antimicrobial susceptibility testing were analyzed, respectively. Then we used Logistic regression analysis to evaluate the risk factors. Results The MDRAB rates of the resistant group were higher than the non-resistant group in the three antibacterial agents(P<0.05). There were significant differences in sex, the use of invasive operation, urinary tract intubation, trachea cannula, tracheotomy, ventilator, central venous catheter, surgery, internal or surgical department, intensive care unit, times of hospitalization, hospital stays and season between the dichotomized resistant group and non-resistant group in IPM, MEM and SCF(P<0.05). Logistic regression analysis suggested that the use of ventilator before delivery could increase the risk of these three antibiotic-resistance(P<0.05). While AB-pneumonia patients in men, intensive care unit, the antibiotic-use-days≥5 d and Spring-Winter could be easily resistant to both IPM and MEM(P<0.05). And resistance to IPM may easily happened in surgical department and only one time-hospitalization(P<0.05). Conclusion he prevention and control measures should be designed according to the high-risk population, the high-incidence season and the high-occurrence period of each kind of drug-sensitive drug resistance, so as to shorten the time of antibiotic use, attach importance to the daily bacterial detection, improve the early detection rate at admission, and effectively control the occurrence and development of bacterial resistance to antibiotics.

[Key words] Acinetobacter baumannii; lower respiratory tract infections; multidrug-resistant

[中图分类号]R378.79

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2019)03-0332-07

[收稿日期]2018-06-22;

[修回日期]2018-10-09

[基金项目]河北省医学科学研究重点课题(20180356);河北省医学科学研究重点课题(20160113);河北医科大学第二医院科学研究基金项目(2h2017040)

[作者简介]王黎一(1987-),女,河北石家庄人,河北医科大学第二医院主治医师,医学硕士,从事医院内感染及控制研究。

*通信作者。E-mail:caoxuhua1985@163.com

(本文编辑:许卓文)