结核性脑膜炎伴发肺结核的临床研究及检验方法的对比

结核性脑膜炎是最常见的中枢神经系统结核病，是由结核分枝杆菌引起的以脑膜为主的非化脓性炎症,脑实质及脑血管、脊髓亦常受累。肺结核是肺部的结核菌感染，其中粟粒性肺结核是结核分枝杆菌进入血流后，在肺内弥散分布的结核病。临床上常遇2种结核伴发。本研究回顾性分析66例结核性脑膜炎伴发肺结核患者的临床资料，探讨肺结核与结核性脑膜炎之间的关系，以便更深入理解结核性脑膜炎的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年9月—2016年9月于我院神经内科、急诊科及结核科住院的结核性脑膜炎伴发肺结核且资料完整的66例患者设为结核性脑膜炎组(A组)，男性37例，女性29例，年龄12～77岁，平均(32.3±15.9)岁；收集同期神经内科住院的不伴肺结核的其他中枢神经系统疾病患者60例设为非结核性脑膜炎组(B组，其中病毒性脑炎20例，隐球菌性脑膜炎10例，脑血管病8例，神经性头痛12例，颞动脉炎2例，颅内肿瘤8例)，男性38例，女性22例，年龄16～72岁，平均(33.6±10.8)岁。将A组中伴发粟粒性肺结核28例设为结核性脑膜炎伴发粟粒性肺结核组(C组)，男性16例，女性12例，年龄12～73岁，平均(32.3±15.9)岁，不伴粟粒性肺结核的38例设为单纯结核性脑膜炎组(D组)，男性21例，女性17例，年龄15～77岁，平均(43.8±18.6)岁。A组与B组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)；C组与D组性别差异无统计学意义(P>0.05),D组较C组年龄大(P<0.05)。

1.2 纳入标准结核性脑膜炎纳入标准：(1)脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中发现结核分枝杆菌；(2)结核性脑膜炎可能(满足下列3条中的1条或以上:①CSF以外发现结核分枝杆菌;②X线发现活动性肺结核;③其他肺外结核的临床证据)。肺结核及粟粒性肺结核诊断符合中华医学会编著的《临床诊疗指南结核病分册》标准。

1.3 实验室检查受试者均在入院后1～3 d内抽取静脉血，行血常规、红细胞沉降率、血结核菌抗体(tuberculosis bacterium antibody,TB-Ab)、结核菌素皮试试验(tuberculin skin test，TST)及干扰素γ释放试验(interferon-gamma release assays,IGRAs)、痰抗酸染色，并依据其临床症状、体征及Glascow评分判断其MRC分期。受试者入院1～3 d内均行腰椎穿刺术，测颅内压，并留取CSF标本行行玻片改良抗酸染色，操作均按照《结核病诊断实验室检验规程》进行。

1.4 疗效判断标准治愈：临床症状消失，CSF指标正常，疗程结束后2年无复发。好转:临床症状、体征、CSF指标明显好转。无效:临床症状、体征、CSF指标无好转或恶化。

1.5 统计学方法应用SPSS 16.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用两独立样本的t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A组和B组4种实验结果比较 A组CSF改良抗酸染色阳性率、TB-Ab阳性率、TST强阳性率和IGRAs阳性率均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 C组和D组4种实验结果比较 C组与D组CSF改良抗酸染色阳性率、TB-Ab阳性率和TST强阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)；C组IGRAs阳性率显著高于D组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 对4种检测方法的评价 4种方法的敏感度由高到低依次为：IGRAs(65.15%)>TB-Ab(60.60%)>CSF改良抗酸染色(34.85%)>TST(18.19%)；特异度由高到低依次为：CSF改良抗酸染色(100.00%)>TST(95.00%)>IGRAs(90.00%)>TB-Ab(80.00%)；准确度由高到低依次为：IGRAs(76.98%)>TB-Ab(69.84%)>CSF改良抗酸染色(65.88%)>TST(54.76%)；阳性预测值由高到低依次为：改良抗酸染色(100.00%)>IGRAs(87.76%)>TST(80.00%)>TB-Ab(76.92%)；阴性预测值由高到低依次为：IGRAs(70.13%)>TB-Ab(64.86%)>CSF改良抗酸染色(58.25%)>TST(56.44%)。见表3。

2.4 预后 C组28例中22例(78.58%)好转，D组38例中36例(94.74%)好转，2组好转率差异无统计学意义(χ2=2.583,P=0.108)。

3 讨论

结核病仍是目前世界范围内发病率和致死率均较高的疾病之一。肺结核是最常见的结核病，而结核性脑膜炎是结核病中最重的类型，其发病率约为结核病的1%，但病死率却高达30%。最新的研究表明，年龄和脑积水为结核性脑膜炎预后不良的独立危险因素[1]。结核性脑膜炎诊断的金标准为CSF培养或抗酸杆菌涂片中发现结核分枝杆菌，随着CSF抗酸染色技术的改进，目前研究显示CSF改良抗酸染色阳性率可达61.7%[2]，但因结核性脑膜炎临床症状不典型，加之抗生素的不当使用，临床上往往延误诊断。

针对病原学检查阴性的可疑结核性脑膜炎患者，临床上常需结合血TB-Ab、TST、IGRAs等检查。本研究结果显示，CSF改良抗酸染色特异度及阳性预测值最高，但敏感度差，仅34.8%，低于既往研究结果[2]，虽为有创操作，但对结核性脑膜炎确诊至关重要；血TB-Ab检测简单无创，但特异度及阳性预测值较低，在结核性脑膜炎诊断中仅为辅助诊断；TST特异度较高，但敏感度差，阴性预测值低，在强阳性时对结核性脑膜炎诊断有重要意义；IGRAs简单无创，且其敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值在结核性脑膜炎时均较高，并且进一步对比显示结核性脑膜炎合并血播时其阳性率竟高达96.42%，故其优势尤为明显。孔海芳等[3]推荐IGRAs联合TB-Ab检测，因二者联合可大大提高结核诊断特异度，为结核诊断提供及时有效的依据。

IGRAs是用来检测静脉血中结核分枝杆菌特异性抗原激活的淋巴细胞中干扰素γ的方法，其检测结核感染特异度为70%～90%，敏感度为50%～70%。本研究结果与文献报道相符。粟粒性肺结核时患者多处于免疫抑制状态，TST检测在人体免疫功能低下时其敏感度大大降低，而IGRAs则几乎不受机体免疫状态的影响，这可以解释为什么结核性脑膜炎伴发粟粒性肺结核时IGRAs阳性率(96.42%)要远远高于TST(42.11%)。因此，IGRAs不失为一种简单可行的办法。

结核性脑膜炎发病的主要途径为肺部结核分枝杆菌的血行播散[4]。故结核性脑膜炎发病与肺结核，尤其是粟粒性肺结核关系密切。临床上粟粒性肺结核患者应常规进行CSF检测，以免漏诊结核性脑膜炎诊断，延误治疗。但目前紧张的医患关系导致部分患者抵触在无结核性脑膜炎临床症状时行CSF检测、颅脑CT/MRI等检查，鉴于此，除了及早行IGRAs外，Xiao等[5]提出一种快速判断粟粒性肺结核患者是否合并结核性脑膜炎的简易评分量表，评分在0.75时的敏感度81.5%，特异度81.4%，结核性脑膜炎常常伴发粟粒性肺结核，而在粟粒性肺结核的并发症中，结核性脑膜炎也列首位，为32%～67.7%[6]。有研究发现某些未知基因型的结核分枝杆菌更容易引起实验动物血行播散和结核性脑膜炎的发病，而Seow等[7]也发现从结核性脑膜炎患者CSF中提取的结核分枝杆菌相比较肺部结核菌，发生了染色体的重排和蛋白质形状的变化，研究者认为结核性脑膜炎的发病不是单纯的结核菌的播散，更可能是某些特定基因型的结核菌株的亲神经的遗传特性所致。另外，Venkatraman等[8]研究发现结核性脑膜炎伴发粟粒性肺结核时较单纯结核性脑膜炎病死率低。本研究结果显示结核性脑膜炎伴发粟粒性肺结核时较结核性脑膜炎伴发其他类型肺结核好转率(治愈率+好转率)低，因研究指标和观察对象不同，2种观点并不相悖。

总之，结核性脑膜炎伴发肺结核，尤其是粟粒肺结核非常常见，结核性脑膜炎伴发粟粒性肺结核相较结核性脑膜炎伴发其他类型肺结核来说，年龄小，预后差，临床上更应及时诊断及治疗。而IGRAs可为早期判断粟粒性肺结核合并结核性脑膜炎提供了重要依据，临床上可推荐为首选方法。

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[3] 孔海芳,岳娜,刘刚,等.全血γ干扰素释放试验诊断结核病的临床应用价值[J].天津医药,2016,44(9):1132-1135.

[4] 李薇,白洪忠,李军霞,等.结核性脑膜炎合并血行播散性肺结核患者35例临床分析[J].中国医刊,2019,54(2):148-151.

[5] Xiao J,Yu S,XueQ,et al. A scoring system to effectively evaluate central nervous system tuberculosis in patients with military tuberculosis[J]. PLoS One,2017,12(5):e0176651.

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结核性脑膜炎伴发肺结核的临床研究及检验方法的对比

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Analysis of clinical features and assessment of diagnostic methods of tuberculous meningitis with pulmonary tuberculosis

2 结果

3 讨论