颅内大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)是世界范围内致死率、致残率最高的疾病之一[1]，及时有效地开通闭塞血管，恢复脑组织灌注是治疗的关键。时间窗内静脉溶栓仍是目前急性缺血性脑卒中国内外指南推荐的首选方法[2-3]。然而因其血管再通率低，治疗效果仍不理想。近年来，一些新的血管内治疗方法应用于临床，如机械取栓、动脉溶栓、机械碎栓、血管内支架成形术等均显著提高了闭塞血管的开通率。本研究采用机械联合动静脉多途径血管再通术治疗大血管闭塞导致的AIS，取得了良好的治疗效果，改善了临床预后，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2014年6月—2018年6月河北省邢台市第三医院神经内科收治的急性颅内大动脉闭塞患者38例。男性28例，女性10例，年龄34～80岁，平均(62.5±10.3)岁。治疗前患者的临床症状重，格拉斯哥昏迷评分(6.82±1.49)分，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Scale,NIHSS)评分(19.47±5.13)分。既往高血压病史23例，糖尿病史10例，心房颤动15例，TIA史6例，脑梗死史8例，吸烟史13例，饮酒史9例。纳入标准：①年龄18～80岁；②发病4.5 h内的脑梗死患者；③存在明显的神经功能障碍；④经计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography,CTA)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)或数字减影脑血管造影(digital subtraction angiography,DSA)证实存在颅内大动脉闭塞(包括颈内动脉、大脑中动脉和基底动脉)；⑤符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018。排除标准：①头颅CT或MRI检查提示存在大面积脑梗死；②有活动性出血或明显出血倾向；③合并重要脏器功能衰竭；④妊娠、哺乳或计划怀孕者。
1.2 研究方法
1.2.1 静脉溶栓 所有患者入院后均急诊行颅脑CT除外颅内出血，完善血常规、急诊生化、凝血测定及心电图检查，给予阿替普酶静脉溶栓治疗，阿替普酶0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，其中10%在最初1 min内静脉注射，其余持续静脉泵入1 h[2]。
1.2.2 机械取栓、动脉溶栓、机械碎栓、球囊扩张及血管内支架植入术等多途径血管再通术 静脉溶栓同时判断存在颅内大血管闭塞，排除禁忌证后送介入科治疗。急诊行DSA检查，明确闭塞的责任血管，评估梗死区域的侧支代偿情况，根据具体情况制定血管内治疗方案。Solitaire支架取栓术：将导引导管在泥鳅导丝导引下置入责任血管，在微导丝导引下将微导管通过血管闭塞处置于远端，撤出微导丝，明确血栓位置，判断微导管处于血管真腔内，将Solitaire AB支架经微导管于血管闭塞处释放，复查造影确保血栓位于支架有效长度的中后段，观察5 min，沿着支架导丝向前推送微导管至支架后1/3处，将支架与微导管一同回撤取栓，并持续负压吸引，以减少栓子逃逸；如需二次取栓，重复上述步骤，一般不超过3次。复查造影，观察血管是否再通。若闭塞处血栓负荷过大，可给予替罗非班溶解血栓或缓慢注入阿替普酶，以0.3 mg/kg计算，总量不超过20 mg[4]。若再通后血管残余狭窄≥70%，远端血流灌注不足[改良脑梗死溶栓分级(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI[5])≤2a级]经微导丝置换小球囊，扩张球囊，改善血管狭窄。若球囊扩张术后残余狭窄仍较明显，远端血流难以维持，可行支架成形术于狭窄处定位准确后释放;手术成功标准TICI≥2b级。观察血管再通情况。
1.2.3 术后管理 术后复查颅脑CT，入重症病房监护。支架植入者，术后经微量泵持续泵入替罗非班[4]，维持24～48 h，随后桥接阿司匹林100 mg 每晚1次、氯吡格雷75 mg每日1次口服。术后严格控制血压在100～120/70～90 mmHg，防止高灌注损伤。术后3 d复查颅脑CT或MRI以及头颈部CTA检查。对于心源性栓塞患者，病情稳定后根据CHADS2评分决定是否口服华法林长期抗凝治疗，并维持国际标准化比率2～3。
1.3 观察指标 开通血管参照mTICI评价：mTICI 2b～3级作为血管再通成功的标准。血管再通时间定义为首次血流通畅时间。记录症状性颅内出血的发生情况。术后观察病情变化，包括NIHSS评分和日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)评分。
1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用F检验和SNK-q检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 治疗时间截点及治疗方案的选择 38例患者，发病到入院时间为(112.81±67.34)min,入院到用药时间为(39.95±11.62)min，入院到穿刺时间为(119.55±66.92)min,穿刺到再通时间为(96.89±22.90)min，发病到再通时间(为329.26±97.03)min。卒中类型：大动脉硬化型21例，心源性栓塞型15例，血栓形成2例。治疗方案：使用机械碎栓3例，动脉溶栓13例，机械取栓23例，球囊扩张3例，支架成形术5例。
2.2 血管闭塞部位及再通情况 血管闭塞部位，颈内动脉闭塞9例，大脑中动脉闭塞18例，基底动脉闭塞11例。血管再通33例，再通率为86.8%。完全再通，术后mTICI血流达3级者22例(57.9%)；部分再通，术后mTICI血流达2b级者11例(28.9%)。颈内动脉闭塞再通7例，大脑中动脉闭塞再通17例，基底动脉闭塞再通9例。
2.3 并发症及死亡情况 围手术期发生症状性脑出血4例(10.5%)，2例为大面积脑梗死伴出血并破入脑室，行外科手术治疗，其中术后1例死亡，1例遗留肢体及言语重度残障。额叶出血1例，经内科非手术治疗恢复较好。基底节、颞叶出血1例，经内科非手术治疗遗留肢体轻度残障。死亡6例(15.8%)，其中4例为大面积脑梗死脑疝形成合并肺部感染、高热、应激性溃疡，2例为脑干梗死累及延髓呼吸心跳中枢。术后颅脑CT或MRI显示大面积脑梗死7例，小片状梗死13例，散在多发小梗死10例。
2.4 住院期间治疗效果观察 存活的32例治疗后，随时间延长NIHSS评分逐渐降低，ADL评分逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 治疗前后不同时间NIHSS评分、ADL评分比较
Table 1Comparison of NIHSS and ADL score between preoperation and after operation 
分)
时间NIHSS评分ADL评分治疗前 19.47±5.1210.65±12.74术后2 h 12.61±6.26∗ 25.41±21.69∗ 术后1周7.59±5.03∗#55.78±23.76∗# 术后2周5.37±5.02∗#73.59±23.56∗#△F值47.32065.936P值0.0000.000
*P值<0.05与治疗前比较 #P值<0.05与术后2 h比较 △P值<0.05与术后1周比较(SNK-q检验)
2.5 出院6个月功能结局随访 存活的32例出院时改良Rankin量表评分与出院6个月改良Rankin量表评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 出院时及出院6个月后功能结局比较
Table 2Comparison of functional outcomes at discharge and 6 months after discharge (n=32，例数)
时间 改良Rankin量表评分0分1分2分3分4分5分出院时 7107410出院后6个月10145210Uc值 1.742P值 0.082
3 讨 论
AIS是神经内科急症，尤其是急性颅内大动脉闭塞且侧支循环代偿差时所导致的AIS具有高致残率和高病死率的特点。有研究显示，颅内大动脉急性闭塞无法实现早期血管再通，其致死率可高达90%[6]，致残率超过65%[7]。因此，尽快开通闭塞血管，恢复脑组织灌注，对提高患者生存率和生活质量至关重要。
静脉溶栓是AIS早期最有效的治疗方法，已被写入指南及教科书。静脉溶栓的技术和设备简便，且临床费用较低，患者易于接受。但其单独使用时大血管再通率低，为10%～30%[8]，疗效欠佳，且溶栓后早期血管再闭塞的发生率也较高[9]。尽管如此，静脉溶栓对降低脑血液循环的高凝状态和防止早期血栓形成仍有重要作用。指南推荐时间窗患者应遵循静脉阿替普酶溶栓优先原则，静脉溶栓是血管再通的首选方法[2]。因此，为了尽早恢复闭塞血管的有效血流灌注，本研究结合静脉溶栓的优势，采取了桥接治疗的模式，即对于发病<4.5 h的患者，在无明显溶栓禁忌证时，首先给予静脉溶栓，桥接行DSA评估闭塞血管情况，以决定血管内治疗的方式。本研究采用微导管微导丝机械碎栓，Solitaire AB支架取栓，微导管接触性动脉溶栓，球囊扩张术和支架植入术等多途径血管内治疗方式，术后即刻复查DSA显示，血管再通率达86.8%(33/38)，mTICI靶血流达2b～3级，责任血管的血流显著改善。本研究血管再通率高于国外单纯取栓的79%[10]和动脉溶栓的62%[11]的血管再通率，表明多途径血管内治疗在AIS治疗中的重要性。
良好的血管再通与患者的临床预后密切相关。Rha等[12]研究表明，血管再通使最终良好临床转归概率增加了4.5倍。对于不同卒中类型及血管情况的患者，宜采用多途径血管内再通方式。对于房颤导致的心源性栓塞患者，因血栓质地坚硬，静脉溶栓开通血管相对困难，采用Solitaire支架取栓更具优势，方便血栓整体取出。AIS好发于中老年患者，此类人群多存在动脉粥样硬化，甚至血管狭窄等情况，单纯机械取栓治疗效果有限，常残留责任血管的重度狭窄，导致血管远端供血差，灌注不足，短期内再次闭塞的风险大。此外，我国AIS患者伴发颅内血管狭窄的比率明显高于欧美白种人，Solitaire支架释放于闭塞处往往血流恢复，取栓后并未见明显的血栓取出，而恢复血流的血管再次闭塞，这时应考虑颅内血管狭窄的可能，植入支架或使用球囊扩张可获得血管的良好再通。随着神经介入技术的发展，动脉内接触性溶栓、机械碎栓、球囊扩张术、支架植入术等多途径血管再通技术作为支架取栓的辅助手段逐渐被应用于AIS。笔者不赞成多次反复取栓，因多次取栓导致的血管内膜损伤会继发血栓形成及出血[13]。取栓次数一般不宜超过3次，可使用小球囊进行扩张，如恢复正向血流，并维持稳定(>30 min)，结束手术；如血流变慢甚至再次闭塞，则需再次球囊扩张后植入支架，以保证闭塞血管再通。
NIHSS评分在一定程度上可作为预测预后的依据，治疗前评分越高，预后相对越差。当NIHSS评分<15分时，经及时治疗开通血管，结果往往较好。本研究患者出院时不良结果较高，改良Rankin量表评分>3分8例(与本研究入组重症患者多有关)；治疗前NIHSS评分>20分12例；5例血管未再通患者中2例为颈内动脉终末段闭塞，1例为弥漫性狭窄，2例为血栓负荷过重并存在动脉粥样硬化性狭窄，即便多次使用取栓、动脉接触溶栓，仍无法改善血流。
脑梗死后常伴随出血转化的发生，发生率为8.5%～30%[2]，其机制与血脑屏障通透性增高或血管基底层功能障碍有关[14]。一项多中心的临床研究显示，急性颅内大动脉闭塞性脑卒中患者血管内治疗，术后72 h出血转化率为15.5%[15]。本研究脑出血发生率为10.5%，与其相似。卒中的严重程度(通过NIHSS评分评估)与脑出血风险的相关性最高，是出血转化的独立危险因素[16]。本研究中重症患者较多，4例患者发生脑出血。其中2例为大面积梗死伴出血，均为血管未开通；1例为基底节、颞叶出血，术后虽血管再通，但临床症状无明显改善，考虑与缺血时间长及缺血再灌注有关；1例为额叶脑出血，术后患者临床症状好转，且术后14 d NIHSS评分较入院时降低，ADL评分较入院时升高，提示早期点片状颅内出血有时是血管再通的标志，甚至预示着更好的临床转归。由于多数出血转化发生在原缺血部位，出血早期并未出现明显的神经功能恶化，且NIHSS评分存在“天花板效应”，即在较高的NIHSS评分范围内，新的神经功能缺损并不会明显改变NIHSS评分[17]。因此，对于AIS的重症患者，术后应放宽复查影像学的临床指征或将常规影像学复查时间提前。尽管存在出血转化及并发症，本研究病死率为15.8%，低于颅内大动脉闭塞的AIS自然死亡率为53%～92%[18]。故AIS合并急性颅内大动脉闭塞患者临床预后的改善与早期开通闭塞血管有关，血管开通越早，患者越能从血运重建中获益。
综上所述，机械联合动静脉多途径血管再通术可改善远期临床预后，提高患者生存质量，减少重度致残率，且不增加并发症发生率及病死率，治疗由急性颅内大动脉闭塞导致的AIS患者安全有效。血管再通良好效果的获得建立在我院国家高级卒中中心成熟的绿色通道基础上，需要急诊及神经内科团队密切协作以缩短缺血再灌注时间，并需要经验丰富的介入团队协助。本研究为观察性研究，且样本量有限，尚待大样本的随机对照研究进一步验证。
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