随着人们生活条件的改善，国内外2型糖尿病及肥胖症发病率均逐年增高。作为世界第一人口大国，我国的糖尿病发病率逐年上升，且糖尿病合并肥胖症的发病率也在不断上升。2型糖尿病主要病理生理基础是胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能缺陷，而胰岛素抵抗又先于胰岛素分泌缺乏出现，并贯穿了2型糖尿病发生发展的全过程。肥胖被认为是2型糖尿病的独立危险因素，研究表明肥胖与胰岛素抵抗密切相关，2型糖尿病合并肥胖患者发生心脑血管等风险明显升高，故需要积极强化控制血糖，而临床长期应用胰岛素强化降糖通常会出现体重增加的不良反应，加重肥胖风险[1-3]。对于2型糖尿病合并肥胖的患者，合理用药可以达到事半功倍的效果。利拉鲁肽是由基因重组技术合成的胰高血糖素样肽1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物，通过干预胰岛β细胞的GLP-1与受体结合发挥生物学作用，有明显的降糖效果[4]，同时还可降低体重，改善肥胖状态，这一点已得到临床相关研究的证实[5-6]。本研究采用利拉鲁肽联合甘精胰岛素皮下注射，观察其对糖脂代谢、体重管理及胰岛功能改善的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2016年9月—2018年3月于我院内分泌科二科收治的肥胖2型糖尿病患者[体重指数(body mass index,BMI)≥28]60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例。观察组男性18例，女性12例，年龄23～59岁，平均(42.0±12.9)岁，平均病程(4.83±2.80)年；对照组男性16例，女性14例，年龄22～61岁，平均(41.4±12.1)岁，平均病程(4.80±2.34)年。2组性别、年龄、糖尿病病程差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。
1.2 诊断标准和排除标准 诊断标准：患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》的临床诊断标准。排除标准：①糖尿病急性并发症及严重慢性并发症；②急慢性肝肾功能不全、肿瘤及免疫系统疾病等；③妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；④其他病因(如长期口服糖皮质激素、库欣病、甲状腺功能减退症、多囊卵巢综合征等)所致肥胖患者；⑤排除甲状腺髓样癌家族史患者。
1.3 方法 入选者均进行规范的糖尿病相关知识宣传教育，给予个体化的饮食、运动指导，并给予二甲双胍(商品名格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，规格0.5 g/片)0.5 g每日3次口服。对照组在此基础上给予甘精胰岛素(赛诺菲-安万特公司生产，规格：300 U/支)皮下注射联合治疗，甘精胰岛素起始剂量10 U 22:00皮下注射，1～2 d根据血糖情况调整剂量，平均每次调整2 U，连用12周。观察组在对照组的基础上，在甘精胰岛素连续加量3～4 d空腹血糖仍下降不理想时即加用利拉鲁肽(丹麦诺和诺德制药公司，规格：300 U/支)皮下注射治疗，起始剂量为0.6 mg/d，如无严重不良反应，1周后注射剂量增加至1.2 mg/d，再1周后调整剂量至1.8 mg/d。2组均治疗12 周，在治疗期间，每4周对患者随访1次。
1.4 观察指标 2组均于治疗前及治疗3个月后空腹状态(抽血前1 d 22:00以后禁食水)抽取肘正中静脉血进行相关检测，观察以下指标：①应用美国贝克曼AU-5824型全自动生化分析仪测定静脉血中空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)水平，高压液相色谱法检测糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)水平；②计算胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,Homa-IR)；③观察治疗期间不良反应发生情况。
1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用两独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组治疗前后各项指标比较 2组治疗前体重BMI、FBG、2 hPG、HbA1c、TC、TG和Homa-IR差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，2组上述指标均较治疗前明显下降，且观察组BMI、FBG、2 hPG、HbA1c、TC、TG和Homa-IR均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组治疗前后相关指标比较
Table 1Comparison of related indicators before and after treatment between 2 groups
组别BMI治疗前治疗后FBG(mmol/L)治疗前治疗后2hPG(mmol/L)治疗前治疗后HbA1c(%)治疗前治疗后观察组31.77±1.9623.61±3.37∗11.51±2.965.89±1.36∗13.22±2.098.68±2.04∗9.06±1.556.57±1.17∗对照组31.08±2.0829.02±3.42∗10.80±2.197.74±1.99∗13.09±2.1910.38±3.11∗9.40±2.367.83±1.83∗t值1.3172.5101.0564.2540.2412.5100.6483.191P值0.1930.0150.2950.0000.8110.0150.5200.002组别总胆固醇(mmol/L)治疗前治疗后三酰甘油(mmol/L)治疗前治疗后Homa-IR治疗前治疗后观察组31.77±1.9623.61±3.37∗11.51±2.965.89±1.33∗9.06±1.556.57±1.17∗对照组31.08±2.0829.02±3.42∗10.80±2.197.74±1.99∗9.40±2.367.83±1.83∗t值1.3172.5101.0564.2540.6483.191P值0.1930.0150.2950.0000.5200.002
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.2 不良反应 治疗期间观察组发生低血糖者2例，发生胃肠道反应4例，对照组发生低血糖1例，未出现胃肠道反应。2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=2.588,P=0.108)。低血糖发生均与饮食不规律、主食量较少有关，经饮食指导后好转；胃肠道反应于1个月后消失。
3 讨 论
随着生活方式的改变及人口老龄化的加速，国内外2型糖尿病和肥胖的患病率均呈现出快速增长的趋势，成为一个全球性的公共卫生问题，已经引起相关学者的高度警惕。据统计，目前全球糖尿病的患病人数已高达3.7亿，而中国糖尿病患者约占1/3，截至2017年我国糖尿病患者已达1.144亿，人数在全世界排名第一，其中以2型糖尿病为主[7]。糖尿病直接医疗成本占中国卫生总费用的比例逐年上升，至2010年已占13%，每年达1 734亿元人民币。同时有流行病学资料显示，在中国，超重与肥胖人群的糖尿病患病率总体高达30%左右，已确诊的2型糖尿病患者中肥胖比例也逐年增高，其比例总体高达60%左右，腹型肥胖[腰围≥90 cm(男)或≥85 cm(女)]患者占45.4%。肥胖和2型糖尿病的关系可以从以下方面阐述：①肥胖是2型糖尿病的独立危险因素,容易导致糖尿病患者并发心脑血管等病变，肥胖尤其是中心性肥胖容易引发胰岛素抵抗，损伤胰岛β细胞活性，进而损伤胰岛功能，导致2型糖尿病的发生或加重其发展；②肥胖不仅影响血糖，同时也是高血压、血脂紊乱、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征等代谢性疾病的危险因素。因此，对于合并肥胖的2型糖尿病患者，在常规的降糖治疗外，减重、改善血脂紊乱的治疗同样十分重要。
目前在2型糖尿病的治疗上，对于血糖及HbA1c明显升高的患者，基础胰岛素仍然是临床上比较常见的选择，应用基础胰岛素1次/d或2次/d皮下注射，可在短期内缓解高糖毒性，有效及时改善因胰岛功能受损、胰岛素抵抗导致的胰岛素相对分泌不足，尽快将2型糖尿病患者的血糖调节至正常范围。基础胰岛素与餐时胰岛素、预混胰岛素相比，有注射次数少、低血糖发生率低、经济实用、可明显提高患者依从性等优点；与口服药相比，又不宜出现腹痛、腹泻、呕吐、恶心等常见的胃肠道反应，并且肝肾功能不全的患者也可正常使用。本研究选用的基础胰岛素为甘精胰岛素，是临床常用的长效人胰岛素类似物，在人体皮下注射后形成结晶沉淀，可在24 h内模拟生理性基础胰岛素分泌，缓慢匀速稳定释放，每日只需注射1次，没有明显的峰值，更能平稳降糖，降糖效果显著且不易发生低血糖；但是基础胰岛素长期应用也有相应的弊端，可能出现水钠潴留、体重增加等不良反应。由于胰岛素导致的体重增加多为中心性肥胖，加重了心脑血管疾病的风险和胰岛素抵抗，对于2型糖尿病合并肥胖的患者，这并不是最适合长期应用的降糖方案。
《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》指出了2型糖尿病防治的三级预防概念，首次提出了2型糖尿病的短期和长期治疗目标：短期目标是通过控制高血糖和相关代谢紊乱，消除糖尿病症状和防止出现急性代谢并发症；长期目标是通过良好的控制，达到预防糖尿病慢性并发症、提高生活质量和延长寿命的目的。所以，近年来越来越多的新型降糖药物致力于在长期应用时，既能降糖又能有更多方面的受益。本研究选用了利拉鲁肽联合甘精胰岛素降糖治疗，利拉鲁肽是一种人GLP-1类似物，它通过以下方面改善胰岛功能：①利拉鲁肽可以通过增加β细胞的数量并抑制α细胞的数量双向调节胰岛功能，抑制胰高糖素的分泌；②在动物实验中发现，利拉鲁肽在不同浓度或不同暴露时间均可通过改善糖尿病小鼠的胰岛素原剪切，促进胰岛素原向胰岛素转化，增强胰岛素活性；③多项研究表明利拉鲁肽可以减轻炎症细胞浸润，改善氧化应激[8]，近年来国内外专家均提出2型糖尿病是一种慢性微炎症状态的理论，利拉鲁肽通过减轻胰岛内炎症细胞浸润，改善氧化应激状态，是减轻胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞功能的另一机制；④利拉鲁肽可以减轻脂毒性，尤其显著减轻内脏脂肪浸润，研究发现肠促胰素治疗在减少内脏脂肪方面效果显著[9]，通过减轻内脏脂肪组织及激活下丘脑中枢的GLP-1受体，负反馈抑制食欲，减少食物摄取量，从而进一步达到减重、改善脂代谢和胰岛素抵抗的目的[10-11]。
本研究选取2型糖尿病合并肥胖的患者，观察利拉鲁肽联合甘精胰岛素在降糖、减重、改善血脂代谢等方面的效果，观察组与对照组均在糖尿病饮食、运动的基础上选用二甲双胍口服，这与国内外各项指南推荐二甲双胍作为一线口服药相符；在此基础上，对照组给予甘精胰岛素皮下注射，观察组采取甘精胰岛素及利拉鲁肽联用的方式，通过3个月的对比发现，对于肥胖的2型糖尿病患者，利拉鲁肽联合甘精胰岛素能有效降低FBG、2 hPG及HbA1c，同时能显著降低TC、TG和体重，能在降糖的同时改善脂代谢和胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性；而对照组虽然也能降低体重、FBG、2 hPG和HbA1c，改善脂代谢指标及胰岛功能，但降低程度低于观察组。说明利拉鲁肽在平稳、合理降糖的同时，兼顾了对其血脂代谢和体重的改善，这与近年来国内外相关研究结果一致[12-16]。同时，本研究观察组和对照组出现的低血糖均与患者饮食不当有关，进行宣传教育后低血糖未再发生，说明利拉鲁肽与甘精胰岛素联用并不增加低血糖的风险；观察组出现的胃肠道反应，可能与利拉鲁肽不良反应有关，但在调整药物剂量、对症治疗后1个月内均好转，无持续或加重症状。本研究由于例数较少，观察周期较短，无法评估大量患者经长期治疗后更多的远期获益，可继续制定研究方案，增加样本量及观察指标如内脏脂肪含量、心血管疾病发生率等，长期跟踪治疗。
综上所述，利拉鲁肽联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病合并肥胖患者，能够平稳、安全降低血糖，同时有改善脂代谢和胰岛功能、降低体重等作用，使患者多方面受益，值得在临床推广。
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