·论 著·
十二指肠乳头肿瘤发病率较低，但随着消化内镜检查的普及和内镜技术的发展，十二指肠乳头肿瘤的检出率呈逐年升高趋势。以往对于十二指肠乳头肿瘤的治疗多采用外科手术治疗(胰十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术)[1]。与外科手术相比，内镜下十二指肠乳头切除术(endoscopic papillectomy,EP)具有创伤小、并发症少、操作时间短、术后恢复快等优势，故越来越多的乳头病变选择在内镜下切除。但如果内镜下不能将病变完全切除，术后复发率较高[2]。由于十二指肠乳头的结构和位置特殊，EP术前是否常规行黏膜下注射目前尚无定论。本研究将我院消化内镜中心收治的因十二指肠乳头腺瘤行EP的病例分析汇总，评估术前黏膜下注射对EP术后病变切除率和并发症的影响，报告如下。
1.1 一般资料 回顾性分析2012年9 月—2018年1月于首都医科大学附属北京友谊医院消化内镜中心行EP的37例患者临床资料，男性23 例，女性14例，年龄28～79岁。根据有无黏膜下注射分为黏膜下注射组22例和对照组15例。黏膜下注射组男性12例，女性10例，平均年龄(53.0±6.3)岁，瘤体最大直径(15.0±7.1)mm；对照组男性11例，女性4例，平均年龄(55.0±2.5)岁，瘤体最大直径(17.0±2.6)mm。2组性别、年龄、瘤体最大直径差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 术前评估 所有患者均经胃镜或十二指肠镜检查发现十二指肠乳头病变，内镜切除前均行病理活检提示十二指肠乳头部腺瘤。术前超声内镜检查提示病变局限于十二指肠黏膜及黏膜下层，术前腔内超声、内镜逆行性胰胆管造影术检查均提示病变未侵犯胰胆管。腹部CT或MRI等影像学检查排除术前已存在周围淋巴结转移或侵犯胰胆管者。
1.3 手术方法 应用OLYMPUS公司JF-260V型或TJF-260V型十二指肠镜、COOK AS-1-S型或Medi-Globe GPS-21-15-180型圈套器、ERBE EIO 200D型高频电发生器、CO2气泵。所有患者在清醒镇静或全身麻醉下行EP，必要时术中注射解痉灵减少十二指肠蠕动。根据病变情况，由术者决定采用不同的内镜下治疗方法。①黏膜下注射组：窄带成像技术联合靛胭脂黏膜染色，判断病变范围，病变周围黏膜下多点注射生理盐水美兰混合物，待黏膜隆起后，应用圈套器切除病变，必要时创面予以氩气烧灼处理，部分较大病变采用了分次切除术；②对照组：窄带成像技术联合靛胭脂黏膜染色判断病变范围，不进行黏膜下注射，直接应用圈套器将病变整块切除或分次切除。
1.4 术后处理 术后严密监测患者生命体征及腹部体征，观察有无呕血、黑便、剧烈腹痛、腹胀等，术后即刻、6 h、24 h检测血清淀粉酶及白细胞水平，常规禁食水、补液、抑酸、抑酶、抗感染等治疗。根据患者临床症状及实验室检查结果，逐渐恢复饮食。术后如有创面出血或迟发性出血可采用电凝或金属夹处理。根据术者判断必要时置入胆管和(或)胰管支架进行引流及支撑防止术后胰腺炎和瘢痕狭窄。胆管支架选用直径7 Fr或8.5 Fr、长7～8 cm塑料支架；胰管支架选用直径5 Fr、长5～6 cm塑料支架。
1.5 标本处理 切除后及时回收标本送检病理，切除的标本用取石网篮或网兜样异物钳完整取出，以免标本因肠道蠕动滑入小肠而失去病理学检查机会。将标本固定于标记板上，保证标本充分延展，尤其是水平切缘，避免病理医生对标本水平切缘的判断。标本以甲醛固定后及时送病理科，根据病情行HE染色和(或)免疫组织化学检查，由病理科医师得出病理诊断并出具标准规范的病理报告。
1.6 术后随访 至今尚无关于EP术后随访时间间隔和方法的共识，但一般认为应规律内镜随访观察。本研究随访原则为：病变完整切除且术后病理检查确诊为良性病变者，术后1年内每3～6个月复查1次十二指肠镜检查，在没有复发的前提下，1年以后每年随访1次。对于病变已完整切除但术后确诊为高分化腺癌者及合并高级别上皮内瘤变者，应严格按照肿瘤的随访原则随访。
1.7 统计学方法 应用PEMS 3.2统计软件分析数据。计量资料比较采用两独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 2组病变切除情况比较 所有患者顺利完成EP，黏膜下注射组共行EP治疗24例次，其中整块切除22例次(91.7%)，完整切除23例次(95.8%)，1例次未实现完整切除，术后病理提示水平切缘为低级别腺瘤。对照组共行EP治疗15例次，其中整块切除12例次(80.0%)，完整切除15例次(100.0%)。2组整块切除率和完整切除率差异无统计学意义(χ2=1.124，P=0.289；χ2=0.641，P=0.423)。
2.2 2组并发症发生情况比较 黏膜下注射组发生术中出血3例次(12.8%)，对照组发生术中出血2例次(12.8%)，2组出血发生率差异无统计学意义(χ2=0.006，P=0.940)；术中出血均经内镜下注射、氩气烧灼或金属夹处理后停止，无术后迟发性出血发生。黏膜下注射组出现高淀粉酶血症2例次(8.3%)，对照组未发生高淀粉酶血症，2组高淀粉酶血症发生率差异无统计学意义(χ2=1.318，P=0.251)；高淀粉酶血症均经抑酶治疗后好转。
2.3 术后病理 黏膜下注射组中增生性息肉2例次、低级别管状腺瘤9例次、低级别绒毛管状腺瘤10例次、高级别绒毛管状腺瘤3例次；其中1例次术后病理提示水平切缘为低级别腺瘤，但患者拒绝再行内镜下治疗或手术治疗。对照组增生性息肉1例次、低级别管状腺瘤6例次、低级别绒毛管状腺瘤7例次、高级别绒毛管状腺瘤1例次；术后标本病理检查水平及基底切缘均为阴性，均无需追加内镜或外科手术治疗。
EP与外科手术(胰十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术)相比，能够完整切除十二指肠乳头病灶，获得完整的病理标本，且创伤性小，并发症少，对正常的肠道生理影响小，故在一定程度上可替代外科手术治疗十二指肠乳头腺瘤。内镜下十二指肠乳头活检的阳性率为40%～89%，而EP则可以完整切除病灶进行组织学检查，大大提高了诊断准确性[3]。但EP术后仍有复发风险，且有发生术中和术后并发症的风险,最常见的并发症为急性胰腺炎和出血[4]。
黏膜下注射指的是将特定液体注入病灶的黏膜下层，从而将黏膜病灶与固有肌层分离,是病灶切除前的关键步骤之一。这个步骤不仅利于在不损伤固有肌层的基础上完整切除病灶，减少或避免穿孔、出血等并发症；同时，黏膜下注射后病灶能否有效抬举提示肿瘤病灶是否存在深部浸润，不能有效抬举或抬举不充分提示肿瘤有深层浸润[5]。目前，对于EP术前是否进行黏膜下注射尚无统一认识。有学者认为，黏膜下注射有助于了解病变累及的范围及深度，可进一步明确病变有无浸润，切除病变时亦可避免损伤深层组织，降低出血及穿孔等并发症，稀释的肾上腺素可使小血管收缩，减少术后出血，同时套取病变组织时可提高肿瘤边缘的可视性，避免病变组织套取不完整而致病变残留[6]。但Chung等[7]的一项回顾性研究中共有122例患者因十二指肠乳头肿物行EP，其中22例患者在术前黏膜下注射肾上腺素/生理盐水混合液，在第1次复查时有7例(28%)发现肿物残留而需行第2次EP。有研究报道，在EP术前均行黏膜下注射，待病变完全抬起后再行病变整块切除或分次切除，结果显示该方法安全性良好，均未出现大出血、穿孔等严重并发症，但有病例出现复发，表明十二指肠乳头病变经此方法治疗后仍有复发的可能[8-11]。
目前有学者认为，由于十二指肠乳头的结构特点，一般不需要黏膜下注射将病变抬起，直接用圈套器就可将隆起的乳头套住，除非病变很大或者是扁平形态[12]。在一项单中心、回顾性研究中，27例患者因壶腹部病变行EP，所有患者术前均未行黏膜下注射，24例整块切除，3例分块切除，经中位时间18个月随访，只有1例患者出现复发，并再次成功性镜下切除；术后发生出血2例，急性胰腺炎3例，均非手术治疗成功[13]。多因素分析显示，EP术后并发症与患者性别、年龄、病理分型、是否黏膜下注射、乳头切开、完整切除、放置胰胆管支架均无相关性[14]。完整切除是指在3～6 个月随访中，内镜下无可见肿瘤残余及组织学证实的残留[15]。甚至有研究认为，EP术前行黏膜下注射不仅不会减少并发症，相反还有可能增加手术难度[16]。本研究结果显示，2组十二指肠乳头腺瘤的整块切除率、完整切除率和并发症发生率差异均无统计学意义。同时，本研究在切除过程中注意把握电切和电凝时间，电凝时间过长易造成穿孔，而电凝时间过短则可能造成术中或术后出血。
综上所述，十二指肠乳头腺瘤行EP前，不论是否行黏膜下注射，均能够安全、有效地切除病变。但本研究为单中心、回顾性研究，且入组患者数量有限，今后仍需更多大样本、高质量、前瞻性的研究证实术前黏膜下注射对EP的影响。由于十二指肠乳头解剖结构的特殊性，术前应充分准备，尽量准确判断病变周围组织浸润情况，务必严格掌握适应证，术中仔细操作，术后对症处理，严密随访，尽量减少严重并发症发生。
[1] Tsuji S,Itoi T,Sofuni A,et al.Tips and tricks in endoscopic papillectomy of ampullary tumors:single-center experience with large case series(with videos)[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2015,22(6):E22-27.
[2] 唐光华，蒋丹斌，单际平,等.十二指肠乳头肿瘤内镜下切除术的疗效分析(附3例报告)[J].中国内镜杂志,2018,24(2):104-106.
[3] 郝璐，王伟，施新岗，等.十二指肠乳头肿瘤内镜切除术的临床应用进展[J].中华消化内镜杂志，2017,34(6)：451-454.
[4] Kang SH,Kim KH,Kim TN,et al.Therapeutic outcomes of endoscopic papillectomy for ampullary neoplasms:retrospective analysis of a multicenter study[J].BMC Gastroenterol,2017,17(1):69.
[5] 周益峰,顾伟刚,陆磊,等.消化道EMR/ESD 术黏膜下注射材料的研究及应用进展[J].中国处方药，2017,15(5)：16-18.
[6] 张轶群,黄媛,姚礼庆,等.内镜下切除十二指肠乳头肿瘤的临床价值分析(含视频)[J].中华消化内镜杂志,2015,32(12)：817-820.
[7] Chung KH,Lee SH,Choi JH,et al.Effect of submucosal injection in endoscopic papillectomy of ampullary tumor:Propensity-score matching analysis[J].United European Gastroenterol J,2018,6(4):576-585.
[8] 王伟，郝璐，施新岗，等.经内镜十二指肠乳头病变切除术的治疗价值研究[J].中华消化内镜杂志，2017,34(7)：480-484.
[9] 沈永华，曹俊，姚玉玲，等.胰管支架置入在内镜下十二指肠乳头腺瘤切除术中的价值[J].中华消化内镜杂志，2017,34(6)：427-430.
[10] Li S,Wang Z,Cai F,et al.New experience of endoscopic papillectomy for ampullary neoplasms[J].Surg Endosc,2019,33(2):612-619.
[11] Lee TY,Cheon YK,Shim CS,et al.Endoscopic wire-guided papillectomy versus conventional papillectomy for ampullary tumors:a prospective comparative pilot study[J].J Gastroenterol Hepatol,2016,31(4):897-902.
[12] Carr-Locke DL.Endoscopic papillectomy for adenoma:To inject or not to inject? That is no longer the question[J].Gastrointest Endosc,2017,85(4):756-757.
[13] De Palma GD,Luglio G,Maione F,et al.Endoscopic snare papillectomy:a single institutional experience of a standardized technique.A retrospective cohort study[J].Int J Surg,2015,13:180-183.
[14] 王聪恋,李闻,蔡逢春,等.内镜下十二指肠乳头切除术并发症分析[J].解放军医学院学报,2017,38(8):756-760.
[15] Attila T,Parlak E,Alper E,et al.Endoscopic papillectomy of benign ampullary lesions:Outcomes from a multicenter study[J].Turk J Gastroenterol,2018,29(3):325-334.
[16] Hyun JJ,Lee TH,Park JS,et al.A prospective multicenter study ofsubmucosal injection to improve endoscopic snare papillectomy for ampullary adenoma[J].Gastrointest Endosc,2017,85(4):746-755.