老年维持性血液透析患者穿透素3与超敏C反应蛋白和营养不良的关系

随着人们生活方式改变、环境变化及人口老龄化进程的加速，慢性肾脏病发生率呈逐年升高的趋势。中国慢性肾脏病发生率为10.8%，约有1.2亿人[1]。维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是肾衰竭患者赖以生存的治疗方法。然而，目前经MHD治疗的患者5年生存率仍不令人满意。营养不良是终末期肾病的并发症之一。持续性的微炎症状态是慢性肾衰竭患者隐匿性存在的一种病理状态，同时微炎症状态可引起并且加剧营养不良，营养不良及持续性微炎症状态存在于终末期肾病之中，二者可互为因果，形成恶性循环，并加重MHD患者的重要脏器损害。营养不良及持续性炎症状态并存称为营养不良-炎症综合征。营养不良影响了MHD患者的后续治疗效果，还使得患者的生活质量下降。随着我国人口老龄化趋势的加快，老年MHD患者人口也随之增加[2]，老年MHD患者有着更加严重的营养不良及炎症状态。有研究表明超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是评价MHD患者营养不良的指标。穿透素3(pentraxin-3,PTX3)是一个灵敏的炎症因子，PTX3可在炎症刺激下由多种细胞产生，相比而言，短链穿透素CRP产自于肝脏，而作为长链穿透素的PTX3可产生在炎症部位[3]。有研究显示终末期肾病患者有着高水平的PTX3，且比CRP等炎症细胞因子更灵敏[4],可作为新的炎症急性反应标志物。本研究探讨老年MHD患者PTX-3与hs-CRP和营养不良的相关性，以及PTX-3的临床价值，旨在为评估老年MHD患者营养不良状态提供可靠依据和方法，以便为减少患者住院率和经济负担以及改善预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年6月—2019年2月在我院血透中心行MHD治疗的终末期肾病患者77例。纳入标准：①透析龄≥3个月；②尿素清除指数(urea clearnance index，Kt/V)>1.2；③近1个月无急性感染，无手术、创伤及活动性风湿病，无活动性肝病、严重心力衰竭及肿瘤病史；④近1个月未应用静脉铁剂、他汀类降脂药及血管紧张素转换酶抑制剂等药物。按年龄分为老年组(年龄≥65岁)51例和非老年组(年龄<65岁)26例。老年组男性25例，女性26例；非老年组男性13例，女性13例。2组性别差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 观察指标 ①主观综合营养评估(Subjective Global Assesse-ment，SGA)[5]：根据体重降低程度、生理功能状况、消化道状况、饮食状况及皮下脂肪肌肉消耗等多个方面进行SGA，分为良好(SGA1)、轻中度(SGA2)、重度(SGA3)，其中SGA2、SGA3为营养不良。②Kt/V[6]。③血液指标：尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)及血红蛋白(hemoglobin，Hb)。④hs-CRP：采用免疫透比浊法，严格按照说明书操作，检测血清hs-CRP，hs-CRP<3 mg/L为正常范围。⑤PTX3：室温血液自然凝固10～20 min，离心20 min(3 000 r/min)，收集上清液，采用酶联免疫吸附测定法检测，严格按照说明书操作，用酶标仪在主波长450 mm读取吸光度(optical density，OD)值。

1.3 统计学方法应用SPSS 23.0统计软件分析数据。计量资料比较采用两独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性分别采用Pearson直线相关分析及Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组相关指标比较老年组营养不良发生率和hs-CRP、PTX3水平显著高于非老年组，ALB、SCr、BUN水平显著低于非老年组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组Kt/V、Hb差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组营养及炎症指标比较
Table 1 Comparison of general data,nutritional data and inflammation data in two MHD groups

2.2 相关性分析老年组PTX3与hs-CRP、SGA呈正相关，与ALB呈负相关(P<0.05)，见表2。

3 讨论

微炎症状态是指由一种非病原微生物引起的慢性非显性炎症状态。当存在微炎症状态时，患者体内的炎性蛋白和炎性细胞增高，从而导致各种并发症发生[7]。终末期肾病时，患者的免疫系统已有所改变，患者体内呈现促炎症状态。当患者的肾小球清除率不断降低，患者体内代谢所产生的内毒素不断积累，导致晚期糖基化终末产物和晚期脂质氧化产物等水平提高，同时也激活核因子，分泌大量炎性因子。而这些炎性因子水平升高，又刺激肝脏产生大量CRP、血清凝血样物质等，再次加重肾脏的清除负担，机体的微炎症状态也会持续存在。另一方面，MHD患者的血液需长期接触透析液，透析液在保存过程中很容易滋生细菌，从而被污染。由于透析过程存在反滤过机制，细菌代谢物直接进入血液，并在血液中分泌一些致热源，导致白细胞介素1α、白细胞介素1β等因子的分泌增加。透析膜对人体是一种异体物质。透析膜与血液接触后可引起补体和白细胞等物质的变化，导致患者体内凝血功能、细胞因子等改变，从而使微炎症状态持续存在[8]。

微炎症状态导致终末期肾病患者体内的炎症因子白细胞介素1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平升高。微炎症能通过多种途径导致患者的营养不良。炎症因子可以加快蛋白质的分解速度，抑制体内合成蛋白质，提高患者基础代谢水平。另外，患者体内的炎症因子能抑制胃酸分泌，加快体内脂肪合成瘦素。当体内存在大量炎症因子时，蛋白质和能量消耗增加，营养物质摄入被抑制，造成营养不良，营养不良会使患者机体抵抗力降低，反复发生感染，微炎症状态持续存在，而持续存在的微炎症状态将再次加重营养不良，影响患者的生活质量，周而复始，形成恶性循环[9]。

在老年MHD患者中，营养不良是一种常见的并发症，对于老年晚期肾衰竭患者而言，及时发现可能存在的营养不良并进行针对性治疗对于维持性血液透析患者是十分重要的。因此，需对老年MHD患者的营养状况进行评估，及时采取相应措施，改善预后，提高患者生存率及生活质量。目前临床上应用SGA法评估患者营养状况[5]。本研究应用SGA评估患者营养状况，其中老年组营养不良发生率显著高于非老年组，反映营养状态的ALB、BUN、SCr水平显著低于非老年组。表明老年MHD患者营养状况较非老年组更差。

目前，hs-CRP是区分低水平炎症状态的灵敏指标,同时也是急性炎症时相多种炎症状态的重要标志物。其在炎症反应中有双重生物学效应，通过与脂蛋白结合及激活补体加重血管内皮损伤，使淋巴因子激活生成多种细胞因子参与体内炎症反应[10]。当前穿透素家族被发现是一种快反应时相蛋白，表现着强烈的物种间同源性[11]，穿透素是炎症反应的指标，并同时参与调解自身免疫系统。穿透素家族可通过反馈调节减轻中性粒细胞的聚集，减少炎性因子的释放，并促进凋亡细胞的清除以及内皮细胞的合成和释放。相比而言，短链穿透素CRP产自于肝脏，而作为长链五聚素的PTX3则可产生在炎症部位[12]。

血清淀粉样物质P与CRP是短链五聚素，可受炎症因子白细胞介素6的刺激而由肝脏产生。hs-CRP是干细胞合成的一种急性时相反应蛋白，通过血清补体C1q的经典途径，参与机体免疫应答，受白细胞介素6的调控。PTX3是一种长链五聚素，在炎症因子的刺激下可由多种细胞产生，主要包括上皮细胞、平滑肌细胞、纤维母细胞、脂肪细胞、巨噬细胞以及单核细胞等。1,25-二羟维生素D3、前列素E2被认为可以抑制机体相关细胞产生PTX3。随着机体肾功能的不断降低，同时也受外周组织炎症因子等的刺激，PTX3的合成增加或释放减少。PTX3主要在肾脏纤维母细胞和近曲小管细胞等处表达。PTX3在众多炎症因子的刺激下产生。PTX3可以与血清补体C1q互相作用，由此引起机体固有免疫反应，参与终末期肾病的发生和发展。炎症和营养不良在终末期肾病患者中经常同时存在[13]。

老年MHD患者存在各种炎症因素，从而引起单核吞噬细胞、树突细胞、成纤维细胞、内皮细胞活化，导致PTX3水平增高[14]。PTX3基因转录涉及到核因子κB及选择性启动因子1等启动子。PTX3是核因子κB通路介导的下游通路效应分子[15]，当机体出现炎症时，白细胞介素1β与肿瘤坏死因子α水平升高，激活核因子κB通路，使PTX3水平升高。目前hs-CRP是在临床上反映微炎症状态的常用指标[16]。有国外学者指出PTX3可早于hs-CRP提示炎症反应[4]。本研究老年组PTX3和hs-CRP水平显著高于非老年组，表明老年MHD患者炎症状态更严重；相关性分析结果显示，PTX3与hs-CRP、SGA呈正相关，与ALB呈负相关，表明PTX3可提示MHD患者的营养不良状态。有研究显示，ALB为35～40 g/L时MHD患者的病死率是ALB为40～45 g/L的2倍，ALB为30～35 g/L时MHD患者的病死率是ALB为40～45 g/L的5倍[8]。

由于本研究样本量较小，可能会掩盖PTX3在疾病发生发展中的作用，PTX3究竟能否替代hs-CRP反映老年MHD患者的微炎症及营养不良状态，尚待进一步研究证实。

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老年维持性血液透析患者穿透素3与超敏C反应蛋白和营养不良的关系

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Relationship among pentraxin-3,hypersensitive C-reactive protein and malnutrition in hemodialysis patients of old age

2 结果

3 讨论