高磷血症是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的常见并发症，伴有甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高、骨矿化异常、血管钙化和心血管疾病，在血液透析患者中更为明显[1]。据2014年美国的一项研究报告显示，在终末期肾病患者中，有37%血液透析和和42%腹膜透析患者的血清磷浓度高于1.78 mmol/L[2]。因此，透析患者需及时清除体内多余的磷，常见治疗方法包括饮食控制、增加透析时间或频率以及合理使用磷结合剂[3-4]。磷结合剂虽然能有效降低患者血磷水平，但也可能造成血钙升高、胃肠道反应等不良反应，仍缺乏安全有效的治疗方法。碳酸司维拉姆携带多个胺基在肠道内部质子化后可以以离子交换的形式与磷酸结合，从而抑制胃肠道对磷的吸收，达到降低血磷的目的[5]。依降钙素是一种人工合成的鳗鱼降钙素衍生物，可通过抑制破骨细胞活性降低患者血钙、血磷水平[6]。两药联用既能有效改善患者血磷、血钙水平，又能明显降低患者胃肠道反应，延缓血管钙化。因此，本研究采用碳酸司维拉姆联合依降钙素治疗血液透析高磷血症患者，取得了较好的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2015年3月—2018年6月在我院接受治疗的血液透析并发高磷血症患者103例，按照随机数字表法分为司维拉姆组(34例)、依降钙素组(34例)、司维拉姆和依降钙素联合组(联合组，35例)。其中司维拉姆组男性20例，女性14例；年龄18～65岁，平均(43.57±15.30)岁；透析时间(47.42±24.27)个月；血磷水平(2.36±0.41)mmol/L；原发病为慢性肾小球肾炎16例，糖尿病肾病4例，高血压肾小动脉硬化2例，慢性肾盂肾炎5例，高血压肾损伤4例，病因不明者3例。依降钙素组男性19例，女性15例；年龄18～68岁，平均(41.12±14.59)岁；透析时间(49.68±22.31)个月；血磷水平(2.29±0.44)mmol/L；原发病为慢性肾小球肾炎18例，糖尿病肾病5例，高血压肾小动脉硬化2例，慢性肾盂肾炎3例，高血压肾损伤4例，病因不明者2例。联合组男性21例，女性14例；年龄18～65岁，平均(42.80±15.24)岁；透析时间(47.48±20.19)个月；血磷水平(2.34±0.43)mmol/L；原发病为慢性肾小球肾炎16例，糖尿病肾病7例，高血压肾小动脉硬化5例，慢性肾盂肾炎3例，高血压肾损伤3例，病因不明者1例。3组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会批准通过。
纳入标准：①患者均符合中华医学会肾脏病学分会中高磷血症的相关诊断标准[7]，透析前血磷水平≥1.78 mmol/L，钙磷乘积>4.44 mmol2/L2；②透析时间超过5个月；③近1个月未服用过磷结合剂药物；④患者均签署知情同意书。排除标准：①胃肠功能异常或患有其他消化系统疾病者；②有心肌梗死、心功能不全、脑梗死、脑出血等心脑血管疾病史者；③甲状旁腺功能亢进者；④对药物相关成分有过敏反应者；⑤依从性差者。
1.2 治疗方法 患者均进行常规维持性血液透析，使用碳酸氢盐透析液，透析液钙浓度为1.25 mmol/L，透析血流量250 mL/min左右，低分子肝素抗凝，3次/周，4 h/次。在治疗期间，患者均保持低磷、优质低蛋白饮食，磷的摄入量应控制在800～1 000 mg/d。司维拉姆组口服碳酸司维拉姆片[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，规格800 mg/片，生产批号为140801，151107]，800 mg/次，3次/d。依降钙素组肌内注射依降钙素注射液(益盖宁,旭化成工业株式会社名古屋医药工厂生产，规格20 U/mL，生产批号为140708，151201)，1 mL/次，1次/周。联合组应用碳酸司维拉姆片和依降钙素注射液治疗，用药方法与单药组相同。若用药2周后，患者血磷值仍≥1.78 mmol/L，则碳酸司维拉姆服用剂量增加800 mg；若患者血磷值<1.13 mmol/L，用药剂量减少800 mg或停药。3组均连续治疗12周。
1.3 疗效判定[7] 治疗12周后观察3组临床疗效：血磷值<1.78 mmol/L为显效；血磷值≥1.78 mmol/L，但与治疗前相比下降程度>1/4为有效；血磷值≥1.78 mmol/L，且与治疗前相比并无显著性变化为无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。
1.4 观察指标 治疗前后清晨空腹采集静脉血5 mL，血清分离后保存于-20 ℃冰箱。应用全自动生化分析仪检测血清中钙、磷水平，计算钙磷乘积。其中血钙浓度用校正血钙浓度表示，计算公式为：校正血钙浓度=实际测量血钙浓度+(4-血清白蛋白)×0.8。采用免疫放射分析法检测血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平；采用酶联免疫吸附法测定血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、成纤维生长因子 23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)和血清白蛋白水平。记录3组治疗过程中出现的药物不良反应，包括腹胀、恶心呕吐、便秘、眩晕等。
1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用配对t检验、F检验和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 3组临床疗效比较 治疗12周后，司维拉姆组临床疗效优于依降钙素组，联合组临床疗效优于司维拉姆组和依降钙素组(P<0.05)；司维拉姆组总有效率高于依降钙素组,联合组总有效率高于司维拉姆组和依降钙素组(P<0.05)。见表1。
表1 3组临床疗效比较
Table 1 Comparison on clinical efficacies among three groups (例数)
组别例数显效有效无效总有效(例数,%)联合组 352310233(94.28)∗#司维拉姆组341610826(76.47)∗依降钙素组34991618(52.94)Hc/χ2值15.77015.701P值0.0000.000
*P值<0.05与依降钙素组比较 #P值<0.05与司维拉姆组比较(χ2检验)
2.2 3组血磷、血钙、钙磷乘积比较 治疗前，3组血磷、血钙、钙磷乘积差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，3组血磷、钙磷乘积显著低于治疗前，联合组和依降钙素组血钙水平明显低于治疗前(P<0.05)；司维拉姆组血磷、钙磷乘积低于依降钙素组,联合组血磷、钙磷乘积低于司维拉姆组和依降钙素组(P<0.05)。见表2。
表2 3组治疗前后血磷、血钙、钙磷乘积比较
Table 2Comparison of phosphorus,serum calcium,and calcium phosphor product before and after treatment among three groups
组别 例数血磷(mmol/L)治疗前治疗后血钙(mmol/L)治疗前治疗后钙磷乘积(mmol2/L2)治疗前治疗后联合组 352.34±0.431.42±0.31∗#△2.32±0.332.11±0.41∗5.38±0.923.01±0.64∗#△司维拉姆组342.36±0.411.64±0.33∗#2.33±0.392.28±0.345.34±0.813.81±0.52∗#依降钙素组342.29±0.442.04±0.35∗2.33±0.412.14±0.35∗5.29±0.834.43±0.68∗F值 0.24331.1640.0085.5220.09645.927P值 0.7850.0000.9920.0050.9090.000
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验) #P值<0.05与依降钙素组比较 △P值<0.05与司维拉姆组比较(SNK-q检验)
2.3 3组治疗前后iPTH、hs-CRP、FGF-23水平比较 治疗前，3组iPTH、hs-CRP、FGF-23水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，3组iPTH、hs-CRP和FGF-23水平均显著低于治疗前(P<0.05)；司维拉姆组iPTH、hs-CRP和FGF-23水平低于依降钙素组,联合组iPTH、hs-CRP和FGF-23水平低于司维拉姆组和依降钙素组(P<0.05)。见表3。
表3 3组治疗前后iPTH、hs-CRP和FGF-23水平比较
Table 3Comparison of iPTH,hs-CRP and FGF-23 levels before and after treatment among three groups
组别 例数iPTH(ng/L)治疗前治疗后hs-CRP(mg/L)治疗前治疗后FGF-23(ng/L)治疗前治疗后联合组 35688.69±111.72437.78±90.24∗#△12.04±3.145.68±1.09∗#△674.62±182.31450.72±98.67∗#△司维拉姆组34684.71±101.68492.48±83.91∗#11.63±2.047.82±1.67∗#689.74±193.26518.89±96.78∗#依降钙素组34681.96±111.76561.76±88.13∗11.78±2.458.94±2.03∗678.69±181.28582.72±113.67∗F值 0.03417.3750.22235.3500.06114.099P值 0.9670.0000.8010.0000.9410.000
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验) #P值<0.05与依降钙素组比较 △P值<0.05与司维拉姆组比较(SNK-q检验)
2.4 3组不良反应发生率比较 治疗期间，联合组出现恶心呕吐1例、腹胀2例、头痛1例,不良反应发生率为11.43%；司维拉姆组出现便秘2例、腹胀2例，不良反应发生率为 11.76%；依降钙素组出现便秘1例、恶心呕吐2例、腹胀1例、眩晕1例，不良反应发生率为14.70%。3组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.202，P>0.05)。
3 讨 论
高磷血症是CKD血液透析患者常见的并发症，并且由于肠道持续吸收导致肾功能受损和骨重塑异常[8]。研究表明，高磷血症与CKD患者和维持性血液透析患者的死亡风险增加有关[9]。高磷血症与CKD患者的临床并发症直接相关，包括甲状旁腺增生、外周动脉硬化增加、内皮功能障碍、心血管疾病、感染、骨量下降以及骨脆性增加等[10-11]。高血磷还会促进成骨细胞表型变化和血管平滑肌细胞凋亡，增加CKD患者血管、瓣膜和其他软组织钙化风险[12]。CKD患者控制血磷的主要目的是预防严重的继发性甲状旁腺功能亢进症、骨骼疾病以及心血管和其他薄壁组织钙化，以提高生存率[13]。司维拉姆是一种对患者血钙水平无影响的不含钙和金属的磷结合剂，主要由碳酸多聚丙烯酰胺组成，在肠道中通过离子交换作用与磷酸结合达到降低血磷的目的，且不被胃肠道吸收[14]。有研究表明，碳酸司维拉姆可降低CKD透析患者心血管死亡和心律失常的发生率，延缓血管钙化，提高患者生活质量和生存率[15]。此外，司维拉姆还对降脂、炎症、氧化应激、细菌和尿毒症毒素以及其他动脉粥样硬化刺激的吸收减少具有多效性[4-5]。依降钙素是由人工合成的鳗鱼降钙素衍生物，对机体钙平衡和骨转换具有调节作用，可通过抑制破骨细胞活性降低患者血钙、血磷水平。本研究结果显示，司维拉姆组总有效率显著高于依降钙素组,联合组总有效率高于司维拉姆组和依降钙素组(P<0.05)。表明司维拉姆和依降钙素联合控制血磷效果更好。
iPTH和FGF-23主要通过调节肾脏重吸收或肠吸收维持机体磷平衡。iPTH和FGF-23均通过刺激Ⅱ型钠磷协同转运蛋白的内化和失活促进肾脏磷消耗，降低肾脏磷的重吸收[16]。在CKD的早期阶段，肾小球滤过率降低导致磷潴留，过量磷负荷促进FGF-23产生，抑制肾中1-α羟化酶，导致1,25-二羟基维生素D缺乏，使得骨化三醇合成减少，加重低钙血症[17]。同时，骨化三醇的减少和高血磷刺激iPTH的分泌，导致发生继发性甲状旁腺功能亢进症[18]。有研究表明，司维拉姆治疗CKD可升高血清胎球蛋白A水平，改善炎症反应，可能与司维拉姆治疗后hs-CRP减少有关[19-20]。本研究结果显示，治疗12周后，3组血磷、钙磷乘积、iPTH、hs-CRP、FGF-23水平均明显低于治疗前(P<0.05)；司维拉姆组血磷、钙磷乘积、iPTH、hs-CRP、FGF-23水平低于依降钙素组,联合组血磷、钙磷乘积、iPTH、hs-CRP、FGF-23水平低于司维拉姆组和依降钙素组(P<0.05)。表明司维拉姆联合依降钙素可以有效调节患者钙磷代谢，改善患者血清钙磷水平和炎症反应，从而在一定程度上抑制iPTH分泌，可能与甲状旁腺细胞内相关调节蛋白的改变有关，具体机制仍需进一步研究探讨。
综上所述，司维拉姆和依降钙素均能有效降低血磷，但司维拉姆效果比依降钙素更明显。司维拉姆和依降钙素联合控制血磷效果更好，可有效改善患者生存质量，具有一定的临床推广价值。
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