血清胎盘生长因子与老年慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP和近期预后的相关性分析

随着我国老龄化速度的加快和心血管疾病患病率的增加，慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的患病率亦呈现了高发的趋势，已成为危害我国老年人群生活质量和生命健康的常见公共卫生问题之一[1]。由于CHF患者病死率逐渐升高，其病情严重程度及预后评估则成为临床医师关注的重点。胎盘生长因子(placental growth factor,PlGF)是血管内皮细胞、心肌细胞合成分泌的旁分泌因子，该因子属于血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)家族中的一个重要成员，可通过与血管内皮生长因子1型受体相结合发挥相应的生物学效应，已经成为多学科研究的热点[2]。近些年的研究表明，PlGF与妊娠期高血压疾病、肿瘤、心血管疾病的发病密切相关[3-4]，尤其在预测心肌梗死危险分层、病情严重程度和预后方面具有重要的临床价值[5]。但临床关于PlGF与CHF患者病情严重程度和预后关系的研究则鲜有报道。本研究通过检测老年CHF患者血清PlGF水平，探讨其与血清氨基末端B型脑钠肽前体(N-terminal probrain natriuretic peptide type B,NT-proBNP)和近期预后的相关性，旨在为此类患者临床预后的评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2014年4月—2016年12月我院收治的老年CHF患者185例。纳入标准：①年龄≥60岁，CHF诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2014)》[6]相关标准；②纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级均为Ⅱ～Ⅳ级；③签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准。排除标准：严重的肝、肾功能障碍，恶性肿瘤，严重的感染性疾病，凝血功能障碍，造血系统疾病，精神疾病及认知功能障碍，合并急性心脑血管疾病。老年CHF患者中，男性101例，女性84例，年龄60～83岁，平均(65.37±5.10)岁。同期选择在我院健康体检的老年人60例为对照组，男性34例，女性26例，60～79岁，平均(64.82±4.75)岁。CHF组和对照组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2.1 临床资料及实验室检查指标的收集 ①本研究采用前瞻性研究方法收集CFH患者入院时的一般临床资料：包括年龄、性别、体质指数(body mass index,BMI)、吸烟和饮酒史、高脂血症和糖尿病病史、入院后接受药物治疗情况[地高辛、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin converting anzyme inhibitior/Angiotensin Ⅱ receptor blockers,ACEI/ARB)、β-受体阻滞剂]、CFH病因(高血压、冠心病、扩张性心肌病、风湿性心脏病等)、NYHA心功能分级。②收集受试者实验室检查指标：包括心脏超声检查如左心室舒张末期内径( left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度比值(E/A)，应用美国GEL7型彩色多普勒超声仪测量数据；抽取清晨空腹血5 mL，离心10 min(3 000 r/min)出血清后放置于-80 ℃的冰箱中保存待测，PlGF采用酶联免疫吸附双抗体夹心法、NT-proBNP测定应用美国雅培ARCHITECT Ci8200型生化免疫分析仪。

1.2.2 随访情况通过门诊复诊或电话等方式随访患者出院后6个月时的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)，包括心力衰竭再入院、需要处理的恶性心律失常、非致死性急性心肌梗死、心源性死亡。按照是否发生发生MACE分为MACE组及非MACE组。

1.3 统计学方法应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用两独立样本的t检验、F检验和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2 检验；单项有序资料采用非参数秩和检验(Wilcoxon法)；相关性采用Pearson相关分析；采用非条件二分类Logistic回归分析确定MACE发生的危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHF组与对照组血清PlGF、NT-proBNP及心脏超声指标比较 CHF组血清PlGF、NT-proBNP、LVEDD、LVESD均高于或大于对照组，LVEF和E/A均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 CHF组与对照组血清PlGF、NT-proBNP及心脏超声指标比较
Table 1 Comparison of serum PlGF,NT-proBNP and cardiac ultrasound index between CHF group and control group

2.2 CHF组不同心功能分级患者血清PlGF、NT-proBNP及心脏超声指标比较随着NYHA心功能分级的增高，血清PlGF水平、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF均逐渐升高或加大，LVEF逐渐下降， E/A较Ⅱ级和Ⅲ级均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 CHF组不同心功能分级患者血清PlGF、NT-proBNP及心脏超声指标比较
Table 2 Comparison of serum PlGF,NT-proBNP and cardiac ultrasound index among patients with different cardiac function classification

2.3 相关性分析 Pearson相关分析显示，LVEF与LVEDD、LVESD、NT-proBNP和PlGF呈负相关，LVEDD与LVESD、NT-proBNP、PlGF呈正相关，LVESD与NT-proBNP和PlGF呈正相关，NT-proBNP 与PlGF 呈正相关，见表3。

2.4 MACE组和非MACE组一般临床资料及实验室检查指标比较按是否发生MACE分为MACE组51例和非MACE组134例。2组性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、高脂血症和糖尿病病史、服用药物、CHF病因、LVESD比较差异均无统计学意义(P>0.05)；MACE组NYHA心功能分级中Ⅳ级者较多，PlGF、NT-proBNP、LVEDD均高于或大于非MACE组，LVEF和E/A均低于非MACE组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 Logistic回归分析以是否发生MACE为因变量(否=0，是=1)，以NYHA心功能分级(Ⅱ级=0，Ⅲ级=1，Ⅳ级=2)以及PlGF、NT-proBNP、LVEDD、LVEF和E/A等指标实测值为自变量，进行非条件二分类Logistic回归分析，结果显示PlGF、NYHA分级、NT-proBNP是MACE发生的危险因素，而LVEF则是保护因素，见表5。

3 讨论

本研究结果显示：①CHF患者血清PlGF水平显著高于健康体检者，且随着NYHA分级的增高和心功能的恶化，其水平逐渐升高；②Pearson相关分析显示PlGF与NT-proBNP呈正相关，且与反映心脏结构和功能的LEVF呈负相关，与LVEDD和LVESD呈正相关；③MACE组血清PlGF显著高于非MACE组，多元Logistic回归分析显示PlGF水平是老年CHF患者近期发生MACE的危险因素，表明PlGF水平升高可显著增加MACE发生的风险。

心力衰竭是各种原因引起的心功能障碍综合征，是引起心源性死亡的重要原因之一。老年CHF患者由于年龄大、合并基础病较多，与非老年患者比较，此类患者运动耐力及生活质量较差，预后不良的风险更高。因此，如何早期评估老年CHF患者的病情严重程度和预后一直是临床多年努力的方向。NT-proBNP是B型脑钠肽前体(BNP)在入血后按照1∶1裂解后的代谢产物，与BNP比较，NT-proBNP具有半衰期长、敏感性高、稳定性好等诸多优点，其检测价值已经得到了普遍认同[7]。NT-proBN与心室壁压力，心功能状态、心肌缺血程度和左心室重构密切相关。目前亦被认为是评价冠心病、心力衰竭危险分层、病情严重程度和预后的重要生化标记物。

PlGF是一种血管内皮生长因子家族类的旁分泌因子，最早由Maglione等人在1991年从人类的胎盘组织中提取获得，且缺氧能够显著诱导PlGF表达增高。PlGF除了在胎盘组织表达外，亦在心、骨骼肌、甲状腺、肺、血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中有一定表达，且能够与VEGF受体1特异性结合后发挥生物学活性。Sinning等[8]检测了1 848例受试者血清PlGF水平，其中282例冠心病患者血清PlGF显著高于非冠心病者，心肌梗死PlGF水平显著高于不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛患者，表明PlGF与心肌缺血损伤程度呈正相关。Fong等[9]纳入了79例冠心病患者研究中发现，PlGF参与了动脉硬化过程，且与冠状动脉病变越严重，PlGF表达水平越高。动物实验显示，给心肌梗死大鼠模型补充外源性PlGF后，能够促进梗死缺血边缘区域毛细血管增生和侧支循环形成，提高心肌细胞糖原利用率，增强心肌抗缺血、抗氧化的能力，改善心肌收缩功能[10-11]。Peiskerov width=6,height=9,dpi=110

等[12]报道显示，在慢性肾脏疾病中，PlGF能够刺激心肌组织中血管平滑肌细胞增殖，并能诱导单核细胞分泌表面黏附因子，使大量炎性细胞聚集心肌组织内，故可增加心室重量，促进了心室重构。另一项研究中Matsui等[13]对205例透析患者进行随访(中位随访时间20个月)，按照PlGF的中位数分为2组，高分为组中BNP水平较高，并认为PlGF水平增高是发生心血管不良事件的独立危险因素(OR=2.55，95%CI=1.72～3.83，P<0.001)。

CHF患者中血清PlGF水平升高，且与心功能恶化和预后的相关性机制尚不完全清楚，推测的机制可能为：①心力衰竭患者由于处于长期的缺血缺氧的病理状态，缺氧能够诱导PlGF反应性的表达增高，以促进缺血心肌组织毛细血管增生和侧支循环形成，增加心肌供血[14]；②PlGF能够诱导血管内皮细胞、单核细胞分泌黏附分子，引起炎性细胞和炎性介质聚集，诱发炎性反应，PlGF与心肌组织中炎性细胞浸润密切相关，其促进心室重构和心脏结构功能的异常[15-16]。由此可见，PlGF具有“双刃剑”性质：一方面具有“保护性”效应，如促进血管生长和侧支循环，增加心肌供血，促进心肌损伤修复，对抗缺氧缺血造成的不良影响；另一方面还具有潜在的不利之处，如促进动脉硬化，诱发炎性反应，加重心室重构。

综上所述，血清PlGF在老年CHF患者中表达显著增高，尤其是心功能越差，其水平表达越高；PlGF与NT-proBNP呈正相关表明了其与左心室重构和病情严重程度密切相关，可能是近期预后不良的危险因子。临床医师应当密切监测PlGF水平，以评估患者心功能状态、危险分层和预后情况。但本研究存在一定局限性，如样本量较小且为单中心研究，存在一定的选择性偏倚情况。此外，PlGF并非常规检查项目，本研究未对其实施动态监测，故无法全面评价其临床价值，这在今后的研究中尚需进一步探讨。

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血清胎盘生长因子与老年慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP和近期预后的相关性分析

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Correlation of serum placental growth factor and NT-proBNP and recent prognosis of elderly patients with chronic heart failure

2 结果

3 讨论