随着现代社会人口的老龄化，痴呆发病率逐年升高，严重影响了患者的生活质量，是目前全社会面临的健康和保健的严峻问题[1]。血管性认知功能障碍包括血管性痴呆和血管性轻度认知障碍(vascular mild cognitive impairment,VMCI)，VMCI的早期预防、早期治疗非常重要。VMCI是指由血管性原因引起的，或与血管性原因有关的轻度认知损害综合征[2]，是正常认知进展到血管性痴呆的过渡期，及早治疗可以预防或延缓痴呆的发生[3]。因此，早期识别和及时治疗VMCI是防治血管性痴呆的关键时期。脑小血管疾病是血管性认知障碍的主要原因[4]，腔隙性脑梗死是常见的脑小血管病，由于这类患者早期认知功能下降的临床表现较轻，常被躯体症状掩盖，易被延误诊治而进展为血管性痴呆，故寻找具有早期预测价值的生物标志物十分重要。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)主要位于神经元的细胞质中，是评估神经元损伤的标记物[5]。C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)为非特异性炎性反应标志物之一，与脑梗死的发生发展存在相关性[6]。这两者与VMCI的关系尚不明确，本研究探讨腔隙性脑梗死患者中血清NSE及CRP与VMCI的关系，旨在为VMCI的早期预测和干预提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年9月—2019年2月河北省秦皇岛市第一医院神经内科诊治的腔隙性脑梗死患者339例。根据磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查有腔隙性脑梗死但无认知功能障碍者为对照组284例，男性193例，女性91例，年龄36～84岁，平均(64.53±11.63)岁，文化程度为文盲55例、小学145例、中学以上84例； 有腔隙性脑梗死同时有认知功能障碍者为VMCI组55例，男性35例，女性20例，年龄29～87岁，平均(63.55±12.08)岁，文化程度为文盲17例、小学26例、中学以上12例。2组性别、年龄、文化程度差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 入选标准和排除标准
1.2.1 腔隙性脑梗死入选标准 ①依靠病史、体征及MRI检查，最后诊断腔隙性梗死；腔隙性梗死灶定义为直径3～15 mm的梗死灶，且梗死灶主要累及脑的深部白质、基底核、丘脑、脑桥等区域，符合大脑半球或脑干深部的小穿通动脉病变；②美国国立卫生研究院卒中量表评分≤4分；③所有患者治疗方案均严格遵照《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》，如抗血小板聚集、调脂稳定动脉斑块等[7]；④本研究经我院伦理委员会审核批准，患者本人及家属均知情同意，并签署书面知情同意书。
1.2.2 腔隙性脑梗死排除标准 ①有明显视力、听力、言语障碍不能配合检查等沟通障碍者；②入院前明确诊断各种类型的痴呆，如血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等；③有引起认知损害的其他病因如颅内感染、癫痫等；④有恶性肿瘤、风湿免疫系统疾病、发热感染等可引起NSE及CRP升高的其他系统疾病；⑤合并严重心、肝、肾、血液系统疾病及甲状腺疾病等；⑥先天性疾病、精神异常或其他疾病急性期患者，以及由以上疾病引起身体残疾、生命体征不平稳的患者；⑦既往有心理疾病、大量饮酒史，或正在接受认知障碍治疗、抗焦虑和抑郁药物治疗的患者。
1.2.3 VMCI入选标准 ①符合《中国血管性轻度认知损害诊断指南》标准[8]；②有记忆力或其他认知功能(包括计算力、定向力、失语、失用、失认、视空间技能和执行功能)减退的主诉；③蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assement,MoCA)总分<26分且认知功能损害尚未达到痴呆诊断标准[9]；④Hachinski缺血指数量表(Hachinski Ischemic Scale,HIS)评分>7分。
1.3 研究方法 记录受试者相关资料，包括人口统计学记录(性别、年龄、受教育程度)、既往病史(糖尿病史、高血压史)；采集受试者清晨空腹肘静脉血(禁食时间>8 h)，测定血清空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、载脂蛋白A1 (apolipoprotein A1,ApoA1)、载脂蛋白B (apolipoprotein B,Apo B)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、CRP。由神经内科专业培训后的住院医师进行MoCA、HIS评分。
1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料比较采用两独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；危险因素确定采用Logistic回归分析；相关性采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组既往史和实验室检查指标比较 VMCI组有糖尿病史者多于对照组，TG、NSE和CRP均高于对照组(P<0.05)；2组高血压史、血糖、TC、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB和Hcy差异均无统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组既往史和实验室检查指标比较
组别例数高血压(例数,%)糖尿病(例数,%)血糖(例数,%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)对照组 284142(50.0)74(26.1)6.14±2.131.34±0.704.06±0.962.27±0.74VMCI组55 20(36.4)25(45.4)6.26±2.511.74±2.754.33±1.142.40±0.73χ2/t值3.4348.3860.3722.0961.8061.165P值0.0640.0040.7100.0370.0720.245组别例数HDL-C(mmol/L)ApoA1(g/L)ApoB(g/L)Hcy(μmol/L)NSE(μg/L)CRP(mg/L)对照组 2841.05±0.231.16±0.220.88±0.2219.36±11.2411.94±2.620.57±0.94VMCI组551.07±0.321.10±0.240.91±0.2129.57±10.0217.86±6.215.62±4.51t值0.4611.7591.0830.13111.63017.128P值0.6450.0800.2800.8960.0000.000
2.2 Logistic回归分析 以是否有VMCI为因变量(否=0，是=1)，以糖尿病(无=0，有=1)、TG升高(无升高=0，升高=1)、NSE升高(无升高=0，升高=1)、CRP升高(无升高=0，升高=1)为自变量进行Logistic回归分析，结果显示有糖尿病、NSE和CRP升高是腔隙性脑梗死患者发生VMCI的危险因素，见表2。
表2 腔隙性脑梗死患者VMCI影响因素的Logistic 回归分析
变量回归系数标准误Wald χ2 值P值OR值95%CI糖尿病0.7840.3774.3340.0372.1911.047～4.585NSE 1.9160.50514.4080.0006.7962.527～18.282CRP 1.9760.41922.2640.0007.2173.176～16.403
2.3 相关性分析 血清NSE浓度与MoCA总分呈负相关(r=-0.716，P<0.05)，CRP水平与MoCA总分呈负相关(r=-0.653，P<0.05)。
3 讨 论
脑血管病和血管性痴呆是老年人群的高发疾病，近年来，随着社会老龄化加剧其发病率呈逐年上升趋势。血管性痴呆是第2大最常见的痴呆症，严重影响老年人的健康和生存质量[10]。缺血性脑卒中的最常见亚型是腔隙性脑梗死，约占全部缺血性脑卒中的25%，并且复发率高，5年内约为25%。腔隙性脑梗死是由脑深穿支动脉阻塞引起的小梗死病灶，病灶直径< 1.5 cm，有研究提出腔隙性脑梗死是血管性认知障碍的原因之一，多数腔隙性脑梗死患者存在认知障碍，成为血管性认知障碍，包括血管性痴呆和VMCI[11-12]。VMCI是血管性痴呆的前期阶段，是干预治疗的重要时期，但由于起病隐匿，临床症状不明显，容易被延误诊治。
NSE是一种参与神经内分泌细胞内及大脑神经元细胞质糖酵解途径的关键蛋白酶，主要存在于神经内分泌细胞内和神经元细胞质中，由于大脑内的胶质细胞及其相关神经组织不含此酶，体液中含量也较少，故NSE具有神经系统特异性。当中枢神经系统受到损害时，完整的神经细胞膜遭到破坏，NSE通过损害的血脑屏障进入血液或脑脊液，检测其血清浓度可反映患者大脑神经系统的受损程度。有研究表明NSE浓度在急性创伤性脑损伤患者中会明显升高，能够作为反映神经组织受损的生物标志物[13]。但是目前对于 NSE 与认知障碍的关系，特别是与血管性认知障碍的关系研究较少，并且结果存在一定争议。Silva等[14]研究发现，冠状动脉旁路移植术后认知功能障碍可能与全身炎症反应和脑损伤的血清标志物如S100B蛋白和NSE的增加有关。另有研究发现，全身麻醉后接受经尿道前列腺电切术手术治疗的老年患者术后出现认知功能障碍人群中，NSE水平明显高于无术后认知功能障碍患者和健康人群[15]。Cao等[16]总结肝移植术后7 d认知功能障碍的发生率，在手术期间检测S100β蛋白和NSE的血清浓度，以确定它们是否是术后认知功能障碍的可靠预测因子，得出S100β蛋白和NSE与神经损伤有很好的相关性，但NSE更适合评估术后认知障碍的发生率。但也有不同研究结果，如Verim等[17]调查纤维肌痛综合征患者血清NSE水平与认知功能、生活质量和心理状态的关系，发现血清NSE水平与生活质量、心理状态和认知功能之间无显著相关性。Kanavaki等[18]研究非输血依赖性地中海贫血患者有发生脑缺血的风险，利用经颅多普勒(transcranial Doppler TCD)作为已被确立为镰状细胞病患者脑血管疾病的筛查工具，发现TCD阳性结果与NSE有相关性。本研究结果显示，NSE升高与血管性认知障碍有相关性，是VMCI的危险因素，且NSE浓度水平与MoCA评分呈负相关。表明NSE越高，MoCA评分越低，认知功能受损越严重。这与Tang等[19]研究结果相类似，其在NSE与脑血管病相关认知障碍关系的研究中发现，伴有轻度抑郁症的慢性脑供血不足患者存在不同程度的认知障碍，并且血清CRP、S100B、MBP、HSP-70和NSE显著升高。
CRP是在机体受到损害后在血浆中出现的急剧上升的蛋白质(急性蛋白)，其可以激活补体和加强吞噬细胞的功能，进而清除损害机体的致病因子和损伤、坏死、凋亡的细胞，在机体的天然免疫过程中起着非常重要作用。关于CRP的研究已经有70多年的历史，传统观点认为CRP是一种非特异的炎症标志物。但近年的研究揭示CRP直接参与了炎症和动脉粥样硬化等心血管疾病，并且是心血管疾病最强有力的预示因子和危险因子。CRP持续升高的人群患心血管疾病的风险和死亡风险增高。在一项针对中国稳定冠心病患者的研究中，CRP水平是中国人群心血管事件风险的独立预测因子[20]。血管性认知障碍是由脑卒中造成的认知功能障碍综合征，脑卒中发生的病理基础是脑动脉粥样硬化。CRP参与脑动脉硬化的过程，可以在一定程度上反映脑卒中的严重程度。有研究显示较高的CRP与卒中严重程度相关[21]。本研究结果显示腔隙性脑梗死患者的CRP升高是VMCI的危险因素。与目前国内外相关研究类似，如Hutanu等[22]在罗马尼亚随访89例患者缺血性卒中后3个月的认知功能，同时测量其血浆CRP、sTNFR-1、D-二聚体、NGAL和NSE，预测罗马尼亚缺血性卒中患者预后的认知功能，CRP增高具有明显意义。国内有研究表明，入院时较高的CRP水平与中国汉族缺血性卒中后颅内动脉狭窄患者的认知能力下降有关[23]。本研究结果显示，CRP水平与MoCA评分呈负相关。表明CRP水平越高，MoCA评分越低，认知功能受损越严重。
综上所述，腔隙性脑梗死患者NSE及CRP浓度可能对VMCI早期诊断在一定程度上具有预测意义。本研究由于样本量偏少，没有纳入病灶部位、白质损害等可能对认知功能有影响的因素，故对结果可能有一定程度的影响。
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