心房颤动(atrial fibrillation，AF)在临床上常见，各种器质性心脏病均会诱发AF，在健康人群中其发病率随年龄增长逐年增加，故我国具有一个庞大的AF人群[1]。AF会引起患者出现心悸、头晕、胸闷、气短等不适症状，快速AF还会导致心力衰竭加重、恶性心律失常、猝死等危及患者生命安全的情况发生，AF引起心房内血栓形成，脱落后会导致重要器官栓塞，其中脑栓塞最常见，严重影响患者生存质量和预后[2-3]。因此，降低AF所导致的并发症是改善此类患者预后的关键。经过数十年发展，治疗AF的方法大致归类有以下两类：①药物治疗,包括转复并维持窦性心律，对于难以转复窦性心律的抗凝、减慢心室率；②手术治疗，包括介入消融术及外科改良迷宫手术[4]。在制定AF治疗策略时应结合患者年龄、AF的类型和病史、伴随的心脏疾病及心脏结构功能等情况综合考量[5]。介入消融手术效果显著，创伤小，患者痛苦小，并发症发生率低[6]，尤其是冷冻球囊技术操作难度低，越来越被医生及患者接受[7]。但是AF消融术后有较高的复发率，尤其是老年AF患者，其AF病史时间长、心内电重构复杂、术中出血可能性高，甚至合并有其他重要脏器疾病，故手术安全性及手术的效果是术者首先要考虑的问题[8-9]。既往有研究报道，在AF的发生和持续过程中炎症反应起到了关键的作用[10]。但对于炎性指标能否预测AF术后复发仍不清楚，一些研究甚至出现矛盾结果。有研究报道，术前C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平可以预测AF术后复发，但部分研究未发现类似相关性[11]。入选的各个试验研究对象不同、手术方案不同及随访差异可能导致了CRP水平不一致结果的出现。关于B型脑钠肽原(B-typenatriuretic peptide,BNP)的一项研究发现，术后BNP较手术前下降幅度是预测AF复发的重要因素，其与AF复发呈负相关[12]。高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)是临床上常用指标，获取简单，无需有创操作，价格低，是一项良好的生化指标，BNP作为一项心脏病患者常规复查便于收集。本研究对比AF射频消融术后复发组与非复发组之间N端B型脑钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、hs-CRP的差异，旨在评估二者预测AF患者射频消融术后复发的价值，以便为术前筛选患者、术后有针对性个体化治疗提供更多理论依据，进而提高AF射频消融手术的成功率和改善患者预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2014年12月—2017年12月在我院接受治疗的AF患者120例，按是否复发分为2组。复发组41例，男性28例，女性13例，年龄42～75岁，平均(58.9±9.9)岁；非复发组79例，男性52例，女性27例，年龄39～75岁，平均(54.4±10.5)岁。2组性别、体重指数、糖尿病和脑血管病差异均无统计学意义(P>0.05),复发组较非复发组年龄大、高血压者较多，阵发性AF者较非复发组少，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组性别、年龄、体重指数和既往史比较 (例数，%)
组别例数性别男性女性年龄(x-±s,岁)体重指数(x-±s)既往史高血压糖尿病脑血管病阵发性AF复发组 4128(68.3)13(31.7)58.9±9.925.6±5.624(58.5)15(36.6)11(26.8)18(36.7)非复发组7952(65.8)27(34.2)54.4±10.526.3±3.531(39.2)31(39.2)18(22.8)50(63.3)χ2/t值0.0712.2320.7844.0520.0820.2414.130P值0.7860.0280.4370.0440.7770.6230.042
1.2 入选标准和排除标准 入选标准：①心电图或动态心电图提示AF；②年龄18～75岁；③心房内无血栓；④左心房直径(left atrial diameter，LAD)<45 mm。排除标准：①严重肝肾功能不全及其他系统疾病的患者；②风湿性心脏病、特发性心肌病、严重高血压、甲状腺功能亢进症等引起的AF患者；③3个月内急性冠状动脉综合征患者；④纽约心脏病协会心功能分级3～4级；⑤存在抗凝药使用禁忌。
1.3 手术方法和观察指标 术前给予AF患者低分子肝素等药物抗凝，签署手术知情同意书。射频消融手术均由同一术者进行，手术步骤： 穿刺左锁骨下静脉，送入冠状静脉窦电极导管；经右侧股静脉入路，2次房间隔穿刺后行肺静脉造影，在Ensite Navx三维标测系统指导下构建左心房解剖图；送入Lasso环形电极与冷盐水灌注压力导航消融导管行环肺静脉电位前庭隔离术。术后按AF常规给予药物治疗，给予低分子肝素抗凝1～2 d后替换为利伐沙班15～20 mg，1次/d，或口服华法林抗凝，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)维持在2～3之间，并定期监测INR值，抗凝药物口服3个月后停药。于术前、术后48 h和术后6个月采集2组空腹静脉血测量NT-proBNP、hs-CRP、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平；心脏彩超检查测量LAD、左心室射血分数(left ventricular enjectionfractionL,LVEF)，所有指标均连续测量3个心动周期取平均值，由经验丰富的超声医师完成。心脏CT观察心脏瓣膜反流情况。
1.4 术后随访 于术后3，6，9，12个月行动态心电图检查以了解有无AF复发，在随访期间患者出现心悸、胸闷等症状随时行心电图检查，必要时查动态心电图。AF复发是指捕捉到持续时间>30 s的AF、心房扑动、房性心动过速，包括有症状者和无症状者。此外，随访患者术后12个月时6 min步行试验，以及脑卒中、任何因心律失常引发的症状、再住院、生存情况。
1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较分别采用两独立样本的t检验和重复测量的方差分析；危险因素确定采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组手术前后NT-proBNP、hs-CRP、IL-6以及心脏彩超指标比较 复发组和非复发组NT-proBNP均呈逐渐降低趋势，但是复发组降低的少，复发组和非复发组 hs-CRP 、IL-6均呈先上升再降低的趋势，但是复发组升高和降低的幅度均大于非复发组，2组NT-proBNP、hs-CRP和IL-6在组间、时点间以及组间与时点间的交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)；复发组和非复发组 LAD均呈缓慢上升趋势，但是复发组各时间点均高于非复发组，2组LAD在组间以及组间与时点间的交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)；复发组和非复发组 LVEF均呈先降低再升高趋势，但复发组各时间点均低于非复发组，2组LVEF只在组间差异有统计学意义(P<0.05)；复发组各时间点二尖瓣和三尖瓣反流比率均高于非复发组，差异有统计学意义(P<0.05 )。见表2。
表2 2组手术前后NT-proBNP、hs-CRP、IL-6及心脏彩超指标比较
组别 例数NT-proBNP(pg/L)手术前术后48 h术后6个月hs-CRP(mg/L)手术前术后48 h术后6个月复发组 41601.63±81.98587.22±68.71568.88±41.982.01±0.393.58±0.761.87±0.35非复发组 79567.46±100.95521.89±51.43502.66±39.881.86±0.362.77±0.581.66±0.32组间 F值=14.998 P值=0.000F值=73.751 P值=0.000时点间 F值=23.106 P值=0.000F值=286.395 P值=0.000组间·时点间F值=3.530 P值=0.039F值=22.439 P值=0.000组别 例数IL-6(ng/L)手术前术后48 h术后6个月LAD(mm)手术前术后48 h术后6个月复发组 4113.22±2.1825.46±4.0212.87±2.3141.03±5.8442.18±3.8642.98±5.82非复发组 7912.42±1.6819.26±2.8311.21±2.3638.84±5.0939.57±3.1840.11±4.92组间 F值=29.399 P值=0.000F值=5.188 P值=0.013时点间 F值=231.388 P值=0.000F值=1.688 P值=0.141组间·时点间F值=20.365 P值=0.000F值=3.128 P值=0.046组别 例数LVEF(%)手术前术后48 h术后6个月二尖瓣、三尖瓣反流(例数,%)手术前术后48 h术后6个月复发组 4156.86±6.8855.78±3.8256.78±5.3118(43.9)19(46.3)22(53.7)非复发组 7958.78±5.8957.76±4.0260.23±7.8620(25.3)20(25.3)21(26.6)组间 F值=2.988 P值=0.048χ2值=4.309χ2值=5.439χ2值=8.606时点间 F值=1.131 P值=0.348P值=0.038P值=0.020P值=0.003组间·时点间F值=2.012 P值=0.092
2.2 2组6 min步行试验、心悸胸闷和再住院发生率比较 患者均成功完成射频消融肺静脉隔离术，无肺静脉狭窄、血栓栓塞事件、心包压塞、左心房破裂、左心房食管瘘等并发症。复发组6 min步行试验距离较非复发组短，心悸胸闷发生率较非复发组高，差异有统计学意义(P<0.05)；2组再住院发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
2.3 Logistic回归分析 以AF复发为因变量，以hs-CRP(<2 mg/L=0,≥2 mg/L=1)、IL-6(<13 ng/L=0,≥13 ng/L=1)、NT-proBNP(<400 pg/L=0,≥400 pg/L=1)、LAD(<41 mm/L=0,≥41 mm=1)和瓣膜反流(无=0,有=1)为自变量进行Logistic回归分析，结果显示hs-CRP、NT-proBNP和IL-6升高，LAD扩大和LVEF下降是AF复发的危险因素，见表4。
表3 2组6 min步行试验、心悸胸闷和再住院发生率比较
组别例数6 min步行试验(x-±s,m)心悸胸闷(例数,%)再住院(例数,%)复发组 41616.78±25.3135(85.4)14(34.1)非复发组79636.23±37.8615(19.0)19(24.1)t/χ2值2.96148.9301.380P值0.0370.0000.240
表4 各指标与AF复发的Logistic回归分析
变量回归系数标准误Wald χ2值P值OR值95%CIhs-CRP0.3320.5244.1330.0411.3161.082～1.985IL-60.1120.2346.0250.0131.0411.002～1.334NT-proBNP 0.0340.6755.8840.0181.0181.004～1.067LAD0.0460.0135.9860.0141.0331.001～1.089瓣膜反流1.8220.0454.4320.0342.1251.567～3.052
3 讨 论
随着我国社会老龄化日益加剧，AF作为一种常见的老年病会越来越常见，其具有很高的致死率和致残率，可降低患者生活质量，并增加家庭及社会负担。因此，安全有效治疗AF具有深远意义。AF的病理基础就是心房基质的纤维化，左心房发生电重构和结构重构，进而导致电活动的紊乱，在这一过程中多种信号通路、炎症、氧化应激反应参与其中[13]。目前，消融手术治疗AF开展越来越广泛，但术后AF复发是限制这一手术的难题之一。研究发现能够预测AF复发的因素很多，包括年龄、AF类型、持续时间、左心房容积指数、转化生长因子β、基质金属蛋白酶、血尿酸、瓣膜疾病等[14-18]。目前关于炎性因子对AF复发的预测价值尚存在争议。本研究观察到多时点间血炎症因子及NT-proBNP变化发现，复发组在各时间点炎性因子指标均高于非复发组，差异有统计学意义；Logistic回归分析显示hs-CRP(OR=1.316，P=0.041)、IL-6(OR=1.041，P=0.013)、NT-proBNP(OR=1.018，P=0.018)是AF复发的危险因素，故炎性因子对AF术后复发具有一定的预测价值；彩超指标LAD及瓣膜反流均是AF术后复发的危险因素。这与之前研究结果一致。本研究还显示，复发组持续性AF比例高于非复发组，高血压患者比率也高于非复发组。这也与之前研究相一致。
结合本研究结果，得出术前存在较高hs-CRP水平、IL-6水平，且术后持续处于较高水平，并伴有NT-proBNP下降不明显的患者，AF射频消融术复发风险要高的结论。研究发现持续AF经射频消融治疗转复窦性心律，电重构恢复较快，但心房结构重构不能同步恢复，这可能需要较长的过程；在此期间，炎症因子高不利于心房肌细胞的超微结构改变的恢复，甚至会继续导致心肌纤维化及连接蛋白的变化，影响心房内传导的均一性，最终导致AF的复发[17]。因此，炎性因子在AF术后复发中起着重要作用。
总之，hs-CRP、IL-6 等临床指标，采集简单，创伤小，费用低，将其与患者NT-proBNP水平、左心房直径、心脏瓣膜反流、AF类型病程等因素相结合，能够为AF射频消融术后复发提供较高的预测价值，有利于术前患者的筛选及治疗方案的确定，并为术后患者接受个体化治疗提供理论依据，从而减少复发，提高手术成功率。
[1] 佟翠艳，季瑞芬，李春辉.965例高龄老年房颤患者临床特点及抗凝治疗分析[J].创伤与急危重病医学，2016，4(2):91-94.
[2] 蔡力进,郭春生,郑华.心房颤动与大面积脑梗死相关性分析[J].河北医科大学学报，2011，32(3):256-258.
[3] Kirchhof P,Benussi S,Kotecha D,et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J]. Europace,2016,18(11):1609-1678.
[4] Mene-Afejuku TO，López PD，Akinlonu A，et al. Atrial fibrillation in patients with heart failure:current state and future directions[J]. AM J Cardiovasc Drug，2018，18(5):347-360.
[5] Zhao HY，Zhang SD，Zhang K，et al. Effect of shensong yangxin on the progression of paroxysmal atrial fibrillation is correlated with regulation of autonomic nerve activity[J]. Chin Med J(Eng1),2017，130(2):171-178.
[6] 师静，米惠茹，张炜冉.心房颤动患者经导管射频消融治疗的围术期护理[J].河北医科大学学报，2016，37(6)：731-733.
[7] 孙鸣宇，王祖禄，梁明，等.房颤冷冻球囊消融术中应用咪达唑仑及芬太尼深度镇静疗效与安全性观察[J].创伤与急危重病医学，2017，5(6):325-328.
[8] Kautzner J,Peichl P,Sramko M,et al. Catheter ablation of atrial fibrillation in elderly population[J]. J Geriatr Cardiol,2017,14(9):563-568.
[9] 游斌权，邢杨波，郭航远,等.老年人慢性心房颤动导管消融治疗的疗效及安全性[J].河北医科大学学报，2012，33(5)：604-606.
[10] Harada M, Van Wagoner DR, Nattel S. Role of inflammation in atrial fibrillation pathophysiology and management[J]. Circ J,2015,79(3):495-502.
[11] Jiang H，Wang W，Wang C，et al. Association of pre-ablation level of potential blood markers with atrial fibrillation recurrence after catheter ablation：a meta-analysis[J]. Europace，2017，19(3)：392-400.
[12] Yanagisawa S,Inden Y,Kato H,et al. Decrease in B-type natriuretic peptide levels and successful catheter ablation for atrial fibrillation in patients with heart failure[J]. Pacing Clin Electrophysiol,2016,39(3):225-234.
[13] 吴俊杰，蔡志雄.心房颤动与心房纤维化的相关机制研究进展[J].现代医药卫生，2017，33(9)：1343-1347.
[14] Mlodawska E，Tomaszuk-Kazberuk A，Lopatowska P，et al.Matrix metalloproteinase neutrophil gelatinase associated lipocalin complex predicts atrial fibrillation recurrence after electrical cardioversion in obese patients[J]. Cardiorenal Med，2016，7(1)：11-20.
[15] Zhang L，Zhang N，Tang X，et al. Increased α-Actinin-2 expression in the atrial myocardium of patients with atrial fibrillation related to rheumatic heart disease[J]. Cardiology，2016，135(3)：151-159.
[16] Strisciuglio T，Di Gioia G，Chatzikyriakou S，et al. Left atrial volume computed by 3D rotational angiography best predicts atrial fibrillation recurrence after circumferential pulmonary vein isolation[J]. Int J Cardiovasc Imaging，2018，34(3)：337-342.
[17] Fredersdorf S，Fenzl C，Jungbauer C，et al. Long-term outcomes and predictors of recurrence after pulmonary vein isolation with multielectrode ablation catheter in patients with atrial fibrillation[J]. J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2018，19(4)：148-154.
[18] Barangi S，Hayes AW，Karimi G. The more effective treatment of atrial fibrillation applying the natural compounds; as nadph oxidase and ion channel inhibitors[J]. Crit Rev Food Sci Nutr，2018，58(7):1230-1241.