GnRH-a与LNG-IUS联合应用在宫腔镜下内突型子宫腺肌瘤病灶切除术中的价值

子宫腺肌病是一种育龄妇女常见疾病，近些年发病率逐年升高，临床表现多以继发性痛经进行性加重、月经量过多等为主[1] 。随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜下子宫腺肌病病灶切除术逐渐成熟，大多数患者痛经、不孕等症状有了极大的改善。对于内突型子宫腺肌瘤患者，宫腔镜下病灶切除术是理想的选择，但是此类患者宫腔形态异常，操作空间较小，导致手术难度增加，手术时间延长，容易出现手术并发症。本研究对15例内突型子宫腺肌瘤患者术前应用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin release hormone agonist,GnRH-a；商品名：诺雷得)预处理，术后应用左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS；商品名：曼月乐)，取得了良好的效果。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年12月—2017年8月在河北医科大学第二医院接受宫腔镜下内突型子宫腺肌瘤病灶切除术患者15例，年龄 32～43 岁，平均(37.0±3.4)岁。入选标准:①有继发性渐进性痛经或月经量增多症状；②超声检查符合子宫腺肌瘤表现，子宫腺肌瘤凸向宫腔，大小<50 mm×50 mm×50 mm，腺肌瘤距浆膜面≥5 mm；③患者强烈要求非手术治疗，没有使用GnRH-a和LNG-IUS 的禁忌证；④曾用药物非手术治疗或宫腔内放置LNG-IUS，效果不满意，肝肾功能均正常。排除标准:①超声无法确诊腺肌病；②近期要求妊娠；③子宫内膜活组织检查显示子宫内膜不典型增生或癌变；④存在 GnRH-a或LNG-IUS 使用禁忌证。

15例患者中主要临床症状为痛经者13例，月经量过多者14例，其中痛经合并月经量过多者11例，痛经程度采用口述评分法评价，无疼痛为0分，最严重的疼痛为3分。合并轻度贫血4例，中度贫血5例。超声提示子宫腺肌瘤均为单发病灶，11 例位于子宫后壁、4 例位于子宫前壁。15例患者之前均接受过米非司酮、GnRH-a等非手术治疗，效果欠佳；有7例曾放置LNG-IUS，其中位置下移4例，环脱落2例，自行要求取出1例。

1.2 治疗方法 GnRH-a预处理，放置 LNG-IUS 前给予 GnRH-a 3.6 mg，每间隔 28 d 注射 1 次，预处理 3次。入院后完善各项术前检查，纠正贫血等并发症，术前超声评估腺肌瘤位置、大小及内突情况，行诊刮术排除子宫内膜病变。于月经干净后3～7 d行超声引导下宫腔镜内突型腺肌瘤病灶切除术。术前30 min给予米索前列醇400 μg置入阴道内软化宫颈。

在丙泊酚静脉麻醉下进行手术，手术设备为OLYMPUS等离子双极宫腔电切镜，0.9%生理盐水为膨宫液，膨宫为压力100 mmHg，流速260 mL/min,电切功率220 W，电凝功率60 W。术中使用宫腔镜全面仔细观察宫腔形态及大小，结合彩色多普勒超声图像了解腺肌瘤的位置、大小等一般情况。扩张宫颈后，放置双极针状电极沿病灶表面纵行划开腺肌瘤表面内膜组织，左右轻推病灶周围内膜及浅肌层组织，再使用环形电极，自宫底至宫颈方向纵行逐条切割腺肌瘤组织，尽可能将彩色超声下提示的腺肌瘤病灶切除干净，电切结束后使用电凝止血，置入LNG-IUS 1枚，超声提示曼月乐位置正常，标本固定送病理。术后给予抗炎、止血等治疗。

1.3 随访术后1，3，6，12个月随访复查1次，之后每年复查1次。复查内容包括：①患者病史，月经量变化情况及痛经程度变化情况；②彩色多普勒超声，通过测量子宫各径线了解子宫体积、子宫肌壁的变化，同时了解LNG-IUS的位置(是否下移或脱落)及贫血改善情况；③综合评价治疗效果。

1.4 治疗效果评估

1.4.1 痛经评分标准痛经程度采用口述评分法(Verbal Rating Scales,VRS)评价[2]:0分，无明显痛经;1分，因痛经症状降低一定的工作能力;2分，因痛经症状而需部分时间卧床并降低部分工作能力;3分，因痛经症状需长时间卧床而丧失全部工作能力。

1.4.2 月经量评分标准子宫出血用月经失血图(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)评估[3]，按卫生巾湿透面积评分：小凝血块<1元硬币，为1分；血块>1元硬币，为5分。将经期所使用卫生巾评分之和超过100分定为出血量>80 mL，诊断为月经过多。

1.4.3 子宫大小评价标准[1] 阴道超声测定子宫长径、前后径和横径，按椭圆体公式计算，子宫体积(mL)=径线 1(长，cm)×径线 2(高，cm)×径线3(宽，cm)×0.523 6。所有超声均由同一超声医师在同一台仪器上进行测量。

1.4.4 血红蛋白采集患者静脉血检测血红蛋白。

1.4.5 血清CA125 采集患者静脉血用化学发光法检测血清CA125。

1.5 统计学处理应用 SPSS 16.0 统计软件分析数据。非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，比较采用秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果患者均顺利完成手术，手术时间38～75 min，平均46.3 min。术中及术后均无明显并发症发生。随访12个月，14例经量过多者，术后经量明显减少12例，无月经来潮2例；9例不同程度贫血者均得以改善；13例痛经患者，术后12个月完全缓解5例(38.4%)，明显缓解5例(38.4%)，部分缓解1例(7.6%)，无月经来潮2例(15.3%)。治疗有效率为100.0%。随时间延长，经量评分和VRS评分呈逐渐降低趋势，子宫体积、血红蛋白和血清CA125水平也呈降低趋势(治疗后12个月时稍有升高)，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

aP值<0.05与治疗前比较 bP值<0.05与GnRH-a 3个月比较 cP值<0.05与LNG-IUS 3个月比较 dP值<0.05与LNG-IUS 6个月比较(秩和检验)

2.2 不良反应术后发生阴道分泌物明显增多2例，予以阴道分泌物检查，结果均提示未见明显异常；阴道点滴出血4例，均出现于宫腔镜术后3个月内，随访观察术后4～6个月后症状逐渐恢复;曼月乐脱落1例，下移1例，行曼月乐复位术；体重明显增加1例；乳房胀痛2例，查乳腺超声未见异常增生；卵巢囊肿1例，于术后4个月卵巢囊肿消失。

3 讨论

子宫腺肌病的主要原因是基底层的子宫内膜及间质侵入子宫肌层，并在肌层种植生长，故从腺肌病的成因上看，最初腺肌病的病灶位于浅肌层，当病变进一步发展时，病灶可达浆肌层。其发病机制尚不清楚。近年来，子宫腺肌病的发病率逐年升高，并且呈年轻化趋势。临床症状表现为进行性加重的继发性痛经、经量增多、贫血、原发或继发不孕等，严重影响了患者的生活质量。子宫腺肌病依据病变范围可分为弥漫型和局灶型，如病灶呈局限性生长形成结节则称之为子宫腺肌瘤，是一种局灶型的子宫腺肌病。目前国内外治疗子宫腺肌病的方法主要分为药物治疗和手术治疗。药物治疗主要有孕激素、GnRH-a、左炔诺孕酮宫内缓释系统、口服避孕药；手术分为保守性手术(宫腔镜或腹腔镜下局部病灶切除术、高强度超声聚焦消融术)和根治性手术(全子宫切除)等[4-7]。每种方法均有其优缺点。药物治疗依从性差、不良反应较多，停药易复发，不适用于长期治疗。保守性手术治疗创伤性较大，手术风险高，对于局限性腺肌病患者效果尚可，但对于弥漫性病变，效果欠佳；全子宫切除术不适用于年轻、有生育要求的妇女。

GnRH-a可降低子宫腺肌病、子宫内膜异位症、子宫肌瘤组织中的炎症反应，抑制血管生成，降低细胞凋亡。子宫腺肌病患者病灶广泛，子宫体积较大，手术难度大，手术前使用GnRH-a 皮下注射还可通过消耗患者下丘脑-垂体内传导的突触前物质，对突触传导产生降调节，抑制垂体促性腺激素的释放，最终达到抑制卵巢雌激素和孕激素释放的作用[8]。同时GnRH-a 可使内膜周围增生、肥大的平滑肌纤维萎缩[9]。在术前应用2～3次GnRH-a可明显缩小病灶体积，降低手术难度，降低手术风险，减少手术并发症，同时降低复发率[10]。

对于内突型腺肌瘤，宫腔镜下病灶的局部切除术是患者较为理想的选择，在实施宫腔镜下腺肌病病灶切除时术前彩色多普勒超声评估和术中超声监测是非常重要的。术前经阴道彩色多普勒超声可提示子宫腺肌瘤的位置、大小及浸润深度等情况，尤其是病灶最外侧缘距离子宫浆膜层的长度；在腺肌病病灶切除术中，超声医师要严密监测超声声像图中强回声光带的位置，当强回声光带距浆膜层的距离与另一侧壁的厚度大约一致时需提示手术医师停止手术操作。术中需先使用宫腔镜检查镜详细观察宫腔形态，了解腺肌瘤的位置、大小等情况。扩张宫颈后使用针状电极，于腺肌瘤突出最明显处纵行划开腺肌瘤表面，暴露病灶；再置入环形电极，轻推病灶周围组织，尽可能暴露病灶组织，使用环状电极自宫底至宫颈方向逐条电切腺肌病病灶组织，仔细观察切割的腺肌病病灶切面可见集团状或成簇的子宫内膜组织，有时病灶较大，在肌层形成囊状，自囊内可见巧克力色陈旧液体流出。术中注意事项：①腺肌病病灶与周围子宫肌层组织无明显界限，术中应根据术者经验准确识别病灶组织与正常组织，当电切过程中看到粉红色、质地柔软的子宫肌层组织或看到较丰富的肌层血管时，提示已电切至正常肌层；②术中必须同时有彩色多普勒超声医师进行监测，当超声医师观察到子宫前后壁肌层厚度相等或接近正常肌层厚度时需停止手术；③切勿因追求彻底切除病灶而发生子宫穿孔等并发症。手术切除腺肌病病灶能够有效缓解患者痛经、月经量过多等临床症状，还可以改善患者妊娠结局，但子宫腺肌病病灶组织与正常组织之间缺乏界限，无论是腹腔镜下腺肌病病灶切除术还是宫腔镜下腺肌病病灶电切术均难以将病灶组织彻底清除，而残余的病灶组织还会在体内雌激素的作用下继续生长，导致子宫腺肌病复发。有报道称，腺肌病病灶切除术后2年痛经复发率约为34.7%[11]。因此，病灶切除术后仍需辅助预防复发的治疗方法。

LNG-IUS是一种“T”形宫内节育装置，其纵臂内含有 52 mg 左炔诺孕酮，该节育器表面覆盖有聚二甲基硅氧烷控释膜，控制左炔诺孕酮以 20 μg/d的恒定剂量释放[12-14]。还可以促使异位病灶中的腺体和间质萎缩,从而减轻异位病灶出血对子宫肌层的刺激，缓解痛经症状; 同时子宫内膜高浓度的左炔诺孕酮下调了子宫内膜中雌、孕激素受体的表达, 使子宫内膜局部对外周血液循环中的雌激素敏感性下降, 从而降低了子宫内膜的生长速度, 使子宫内膜变薄, 月经量减少[12，15]。术后放置LNG-IUS可以提高子宫腺肌病病灶切除手术的治疗效果，提高患者的满意度。因此，术后放置LNG-IUS是一种比较理想的辅助治疗方法。本研究结果显示，放置LNG-IUS 3个月后经量明显减少，痛经症状明显减轻，贫血程度得以纠正，患者的血红蛋白水平明显升高。LNG-IUS可以直接作用于子宫内膜，对卵巢功能影响小，安全性好，对于有生育要求的妇女，是易于接受的治疗方式。虽然有极少量的左炔诺孕酮释放入血，但周围血液循环中药物浓度较低，故全身不良反应较小，一般不良反应多出现在放置LNG-IUS后的半年内。不良反应主要表现为阴道不规则出血、分泌物增多、下腹痛、卵巢囊肿等，其原因可能是LNG-IUS在放置初期孕激素释放不稳定造成，一般不用处理，多可自行恢复。如阴道出血较多，可适当加用止血药物或口服避孕药治疗。

总之，对于内突型子宫腺肌瘤，在实施宫腔镜电切前使用GnRH-a预处理，可缩小病灶和子宫体积，缩短手术时间，降低手术风险，术后宫腔内放置LNG-IUS可减少子宫腺肌病的复发。由于本研究样本量数小，需增加样本量和随访时间，继续观察远期的治疗效果。

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GnRH-a与LNG-IUS联合应用在宫腔镜下内突型子宫腺肌瘤病灶切除术中的价值

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Clinical observation of GnRH-a combined with LNG-IUS in the hysteroscopic treatment of uterine adenomyoma

2 结果

3 讨论