右美托咪定对下肢止血带手术糖尿病患者氧化应激和心肌损伤的影响

高血糖诱导产生的氧化应激是糖尿病患者心血管并发症发生发展过程中的主要危险因素。血糖升高可激活体内氧化应激反应，导致心肌纤维化、细胞能量和物质代谢异常等途径改变细胞结构和功能，而在此基础上发生氧化应激反应又将加重糖尿病患者的代谢紊乱，使得损伤进一步加重[1]。骨科下肢止血带手术常引起缺血再灌注损伤，糖尿病患者抗氧化防御能力降低，心肌更容易遭受缺血再灌注时产生的氧化剂介导的损伤。本研究旨在观察右美托咪定是否可以通过抑制骨科下肢止血带手术引起的氧化应激反应而起到保护心肌的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年1—12月河北医科大学第一医院择期全身麻醉下接受骨科下肢手术术中需应用止血带的患者80例，术前1周停用氧化剂或抗氧化剂药物，美国麻醉医师协会分级为Ⅱ级或Ⅲ级，美国纽约心脏学会心功能分级为Ⅰ级或Ⅱ级，术前均无明显的原发性心、肺、肝、脑及肾疾病，无感染及免疫系统疾病。其中2型糖尿病患者40例，非糖尿病患者40例。糖尿病患者使用胰岛素调节血糖，空腹血糖<7.8 mmol/L，餐后2小时血糖<11.1 mmol/L。将糖尿病患者和非糖尿病患者按随机数字表法分为糖尿病右美托咪定(D1)组20例，非糖尿病右美托咪定(D2)组20例，糖尿病非右美托咪定组(C1)组20例和非糖尿病非右美托咪定组(C2)组20例。4组性别、年龄、体重和止血带充气时间差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

本研究经河北医科大学第一医院医学伦理委员会审核批准；患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法患者入室后监测脉搏血氧饱和度、血压和心率。采用静吸复合全身麻醉，麻醉诱导：静脉给予咪达唑仑0.03 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、苯磺酸顺式阿曲库铵0.2 mg/kg后建立气道。麻醉维持：D1、D2组给予右美托咪定(初始剂量1 μg/kg，给药时间15 min，维持剂量0.5 μg·kg-1·h-1至术毕)，C1、C2组以相同的方法给予生理盐水；持续泵注丙泊酚(剂量4～6 mg·kg-1·h-1)和瑞芬太尼(剂量0.2～0.5 μg·kg-1·min-1)，并复合吸入七氟醚(1%～2%)，监测并维持脑电双频指数(bispectral index，BIS)在45～55之间。术中可根据血压、心率适当给予血管活性药物，维持心率、血压在基础值上下30%。

1.3 止血带使用方法下肢止血带放于股骨上1/3近腹股沟处，充气前先抬高下肢驱血带彻底驱血，然后自动充气加压止血，单次阻断时间80～110 min，压力设置在250～300 mmHg之间。

1.4 观察指标分别于上止血带前(T0)和松止血带后15 min(T1)、1 h(T2)、24 h(T3)4个时间点抽取静脉血5 mL，采用硫代巴比妥酸法测定氧化应激指标丙二醛(malondialdehyde,MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)浓度，采用酶联免疫吸附测定法检测炎症因子白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)，采用化学发光法测定心肌损伤标志物肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)浓度。

1.5 统计学方法应用SPSS 15.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较分别采用F检验和重复测量的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组不同时间点氧化应激反应指标比较 4组MDA从T0～T2逐渐升高，到T3时下降，其组间、时点间差异均有统计学意义(P<0.05)；4组SOD从T0～T2逐渐降低，到T3升高，其组间、时点间及组间·时点间交互作者用差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 4组不同时间点炎症因子、心肌损伤标志物比较 4组IL-1β和cTnI从T0～T2逐渐升高，到T3时下降，其组间、时点间及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

糖尿病及其相关并发症严重危害人类健康，随着糖尿病病程的增加，患者体内脏器受到的损伤日益加重，特别是心肌损伤是糖尿病常见并发症之一，其发病机制至今未完全明确。有研究表明氧化应激参与糖尿病心肌损伤发生发展的各个环节[2-3]，氧化应激一方面可激活细胞内的炎症信号转导通路产生胰岛素抵抗，导致糖尿病患者心肌抗氧化能力的改变[4]，另一方面可损伤心肌细胞线粒体，导致能量代谢异常使心肌细胞结构和功能改变，最终导致心肌损伤的发生[5]。

氧化应激的机制包括氧自由基产生过多，机体的氧化-还原稳态被破坏。临床上，下肢的骨科手术多数会使用止血带来减少术中出血，止血带使用过程中，远端肢体组织细胞暂时处于缺血缺氧状态，操作结束松开止血带，出现缺血再灌注过程，氧化应激反应是缺血再灌注损伤的主要表现之一，大量的氧自由基产生释放导致脂质过氧化反应，造成远隔器官的损伤。MDA水平可反映组织细胞氧化应激反应的程度和脂质过氧化反应对机体的损伤程度[6-7]。而SOD是清除氧自由基的首要物质，可维持机体的氧化与抗氧化平衡，保护细胞免受损伤[8]，SOD活力的检测可间接反映机体抗氧化的能力。故本研究选取MDA、SOD 2个指标分别代表患者的氧化水平和抗氧化能力，探讨骨科下肢止血带手术缺血再灌注损伤引起的氧化应激反应及心肌损伤，结果显示4组患者在松止血带后MDA浓度明显升高，SOD浓度明显降低，cTnI浓度亦明显升高，说明患者体内产生了氧化应激反应，氧自由基增多，中性粒细胞激活、聚集，机体清除自由基的能力下降，进一步引起了缺血再灌注性心肌损伤；且糖尿病组患者松止血带后MDA、cTnI浓度均较非糖尿病患者高，进一步证实了糖尿病患者行下肢止血带手术更容易因缺血再灌注损伤导致氧化应激和心肌损伤。

缺血再灌注损伤中氧自由基的大量释放，导致脂质过氧化反应增强，同时炎症介质的产生和释放增多引发炎性级联反应，可加重组织器官的损伤，特别是心肌损伤。有研究表明，IL-1β能够加速缺血再灌注心肌细胞的凋亡，在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用[9]。且IL-1β促进胰岛β细胞的凋亡，可能参与糖尿病患者的病生理改变过程[10]，而当机体发生炎症反应时，高糖也可促使IL-1β进一步增加，加重心肌细胞的损伤。本研究4组患者在松止血带后IL-1β浓度明显升高，且糖尿病组患者较非糖尿病患者高，与研究中氧化应激指标和心肌损伤标志物变化趋势一致，说明了炎症反应在糖尿病患者缺血再灌注损伤中的重要影响。

多项研究表明，右美托咪定可抑制去甲肾上腺素的释放，减轻手术及麻醉刺激引起的的氧化应激反应及炎症反应，缓解缺血再灌注过程对脏器造成的损伤，尤其对心肌保护有一定的作用[11-13]。故本研究观察右美托咪定是否可以通过抑制骨科下肢止血带手术引起的氧化应激反应而起到保护心肌的作用，结果显示糖尿病右美托咪定组MDA、IL-1β、cTnI浓度均明显低于糖尿病非右美托咪定组，说明右美托咪定能够有效抑制一系列炎性因子的释放，同时降低氧化应激反应，增加机体清除自由基的能力，在糖尿病患者行止血带手术时发挥心肌保护作用。其机制可能是右美托咪定通过与α2肾上腺素受体结合，减少了去甲肾上腺素的分泌，减轻去甲肾上腺素大量释放诱发的氧自由基反应[14]，从而减缓机体缺血再灌注造成的损伤；并可抑制单核细胞TLR-4,5/NF-κB信号通路的激活，降低单核细胞中Toll样受体4的表达，进一步减少缺血再灌注过程中炎性介质和细胞因子的释放，减轻炎性级联反应对心肌细胞的损伤[15-16]。

综上所述，糖尿病患者行下肢止血带手术更容易因缺血再灌注导致氧化应激和心肌损伤，右美托咪定能减轻其氧化应激反应和炎症反应，产生有效的心肌保护作用。

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右美托咪定对下肢止血带手术糖尿病患者氧化应激和心肌损伤的影响

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Protective effect of dexmedetomidine against oxidative stress response and myocardial injury caused by lower limb tourniquet surgery in diabetic patients

2 结果

3 讨论