昼夜节律性对急诊冠状动脉介入术后慢血流或无复流的影响

随着介入技术的发展，急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI) 为目前临床治疗急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 最有效的手段。在急诊PCI中，尽管开通了心外膜冠状动脉，但仍有一部分患者没有达到足够的心肌再灌注，称为慢血流或无复流现象。术中一旦出现慢血流或无复流，就会抵消PCI所带来的益处，甚至会扩大心肌梗死面积、增加心力衰竭[1]，严重影响患者的预后。所以，慢血流或无复流的防治一直是心内科医生尤其是介入医生非常关注的问题。研究发现，急诊PCI术后慢血流或无复流的的发生率为5%～25%，其发生与多种因素有关，如血栓负荷、再灌注时间、支架长度等[2-3]。既往研究已经证实，人体心血管生理系统受到昼夜节律性的影响，如血压、心率、心排出量及血管内皮功能等[4-5]。但是关于慢血流或无复流的发生是否与昼夜节律性有关，目前国内外鲜有此类研究。本研究旨在探讨昼夜节律性对急性STEMI患者急诊PCI治疗后发生慢血流或无复流现象的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年1月—2017年12月河北省人民医院心脏中心收治的因急性STEMI住院并行急诊PCI的患者312例。根据PCI结果分为正常血流组286例，慢血流或无复流组26例。2组性别、既往高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒史差异均无统计学意义(P>0.05),慢血流或无复流组老年患者(年龄≥60岁)和肥胖患者[体重指数(body mass index，BMI)≥28]比例高于正常血流组，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

1.2 STEMI的诊断标准与排除标准诊断标准：①出现心肌坏死标记物数值动态变化，最好依据肌钙蛋白升高,其中至少1次数值超过参考数值上限的99%；②持续30 min以上的典型胸闷胸痛、大汗等心肌梗死症状；③心电图相邻2个导联新出现ST段抬高，对于V2和V3导联，女性ST段抬高≥0.15 mV，男性<40岁ST段抬高≥0.25 mV、≥40岁ST段抬高≥0.2 mV，其他导联抬高≥0.1 mV或新出现的左束支导传阻滞；④心电图上演变出病理性Q波；⑤影像学资料(超声心动图、放射核素心室显像、心肌灌注扫描、磁共振成像、正电子发射及计算机断层扫描、CT等)证明新出现的存活心肌丢失或节段性室壁运动异常。同时包括上述①和②～⑤中的任意1条即可诊断。排除标准：①STEMI发病时间超过12 h；②溶栓后补救性PCI；③具有抗凝禁忌证、活动性出血、明确的肝功能异常以及血小板减少病史或伴发其他系统的严重疾病；④心源性休克。

1.3 心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级标准 TIMI 0级：造影剂不能通过闭塞病变，闭塞血管远端无显影。TIMI 1级：造影剂可以通过闭塞病变，但不能充盈闭塞远端血管(无灌注)。TIMI 2级：造影剂可充盈整个闭塞病变血管，但灌注及排空速度较相邻非闭塞血管慢。TIMI 3级：闭塞病变血管在3个心动周期内可正常充盈、灌注、排空(与相邻非闭塞血管相比)。慢血流或无复流的定义为植入支架后最后1帧冠状动脉影像的TIMI血流分级为0、1或2级。

1.4 急诊PCI方法所有入选患者冠状动脉造影前均给予阿司匹林300 mg、硫酸氢氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg抗血小板聚集。手术常规采取右侧桡动脉或右侧股动脉入路途径，冠状动脉造影时连续采集3～4个心动周期，根据血流速度适度延长。根据术中病变情况决定是否给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂及是否给予血栓抽吸。PCI术中球囊预扩张梗死相关动脉后选择相应直径支架植入，根据支架扩张及贴壁情况决定是否给予球囊后扩张。介入操作完成后再次进行多体位造影，要求PCI后闭塞血管剩余狭窄<20%。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料比较采用两独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；危险因素确定采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床资料比较 2组间既往用药、犯罪血管、发病时间、PCI时间、血栓抽吸、支架长度、支架直径和球囊后扩张率差异均无统计学意义(P>0.05)；但慢血流或无复流组再灌注时间≥6 h比例多于正常血流组(P<0.05)。见表2。

*血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)；血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers ARB)

2.2 Logistic回归分析将单因素分析时组间差异有统计学意义的指标年龄(<60岁=0，≥60岁=1)、BMI(<28=0，≥28=1)和再灌注时间(<6 h=0，≥6 h=1)纳入二项多变量Logistic回归方程分析，结果显示BMI≥28和再灌注时间≥6 h是影响STEMI患者急诊PCI术后出现慢血流或无复流现象的危险因素(P<0.05)，见表3。

3 讨论

急诊PCI治疗能够直接开通心肌梗死患者闭塞血管，恢复心肌供血，故已经成为治疗急性心肌梗死的首选方法。但是PCI治疗效果受多种因素的影响，尤其是术后出现慢血流或无复流会显著增加患者的病死率及心力衰竭的发生率。在临床实践中发现，发生慢血流或无复流后即使及时给予药物治疗，效果仍然欠佳，多数患者会出现心肌受损加重、心功能恶化等情况。因此，预防慢血流或无复流的发生对急诊PCI能否成功至关重要[6]。如果能早期识别慢血流或无复流的危险因素，就能够及时给予干预措施，减少慢血流或无复流的发生，改善急性心肌梗死患者的预后。

在植物、动物及人类中，均有一个生物钟。生物钟通过调节激素水平、睡眠、体温和新陈代谢等功能帮助机体应对昼夜变化，作好生理上的准备，这种经常性的适应被称为昼夜节律[7]。多项研究发现，生物钟在心血管疾病的发生发展过程中起了重要的作用[7-11]。Su width=6,height=9,dpi=110

rez-Barrientos等[12]通过回顾性研究811例STEMI患者发现，在06：00～12:00期间发病的患者心肌酶数值较高，在18：00～24：00期间发病的患者心肌酶数值较低，差异有统计学意义。Bulluck等[13]通过直接测量STMI患者急诊PCI后心肌梗死面积，发现在00：00～01：00期间发病的患者心肌梗死面积最大，在12：00～13:00期间发病的患者心肌梗死面积最小，时间分布有明显差异。这些研究表明心肌梗死面积受到昼夜节律变化的影响，不同时间发病的STIMI患者急诊PCI术后心肌梗死面积有明显区别，但具体的机制尚未明确阐明。本研究结果显示，不同时间发病的STIMI患者急诊PCI术后慢血流或无复流的发生率差异无统计学意义。表明其可能不是不同时间发病患者心肌梗死面积差异性的一个原因。

多个研究表明，心肌缺血再灌注损伤是造成慢血流或无复流发生的重要原因[14-17]。缺血再灌注损伤的机制比较复杂，再灌注时可导致白细胞大量聚集阻塞微血管，还可引发血管内皮细胞损伤、激活血小板，导致微血栓形成；同时，血管内皮细胞分泌内皮源性舒张因子减少，而分泌血管收缩物质增加，导致冠状动脉收缩、血栓形成。而这些机制均与慢血流或无复流的发生有关。Montaigne等[18]研究发现，上午进行主动脉瓣置换术的患者不良心血管事件的发生率明显高于下午手术的患者。通过进一步的机制研究发现，人体存在Rev-Erbα昼夜节律基因，其具有调节心肌细胞对缺血再关注损伤的耐受性，上午时Rev-Erbα基因活性较高，心肌细胞对缺血再灌注损伤的耐受性较差，故上午手术的患者预后较差。Durgan等[19]通过一项动物研究发现，不同的缺血损伤的发生时间点对心肌梗死小鼠临床预后具有不同的影响。表明心肌细胞缺血再灌注损伤的程度受其生物钟的调节。炎症反应是介导动脉斑块破裂导致急性心肌梗死的重要原因，也是慢血流或无复流的重要机制之一，相关炎症因子在急诊PCI术后明显升高。通过应用某些降低炎症反应的药物可明显降低慢血流或无复流的风险。研究发现，生物钟基因CRY1在炎症过程中起了重要作用，动脉硬化患者CRY1水平相比正常人群明显下调[20]。将动脉硬化模型小鼠过表达CRY1，发现血中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平下降、动脉斑块面积明显变小，且促炎因子、黏附分子的表达也显著下调。高血压是心血管疾病的一个重要危险因素。生理状态下，血压呈节律性波动，昼夜节律性在高血压的发生发展过程中起了重要作用。Pati等[21]研究了昼夜节律对高血压小鼠的影响，发现生物钟基因对肾素/血管紧张素的信号传导起到抑制或控制的作用；此外，昼夜节律紊乱如睡眠呼吸暂停或轮班工作可能会改变对钠限制的体内平衡反应，从而潜在地影响夜间高血压。在本研究中，上午发生急性心肌梗死患者的人数明显高于其他时间段，表明人体生物钟基因调节与急性心肌梗死的发生有关；但上午发病的患者术后慢血流或无复流的发生率较其他时间段差异无统计学意义，说明昼夜节律性对慢血流或无复流的发生无明显影响。

总之，到目前为止，慢血流或无复流的病理生理机制尚未完全明确，其是多种因素作用的结果。本研究结果显示昼夜节律性对慢血流或无复流的发生无明显影响。但本研究为回顾性分析，且收录病例来源于单中心，纳入样本量偏少，故结论需要多中心、大样本的研究和相关基础研究进一步证实。

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昼夜节律性对急诊冠状动脉介入术后慢血流或无复流的影响

1 资 料 与 方 法

2 结 果

3 讨 论

Impact of the circadian rhythm on slow/no-reflow phenomenon after emergency percutaneous coronary intervention

1 资料与方法

2 结果

3 讨论