高钙血症是一种临床急症，当血钙>3.5 mmol/L时，即发生高钙危象，严重时危及患者生命。高钙血症患者无特异性临床症状，可出现乏力、恶心、纳差、骨痛、头痛、意识障碍等多系统表现，故容易引起临床误诊，甚至延误患者救治。当遇到高钙血症患者时除紧急降钙、维持机体内环境稳定、减少并发症外，应积极明确病因，治疗原发病。随着人类预期寿命的延长和医疗保健水平的提高，某些疾病流行病学(如肾衰竭、肿瘤)已发生变化，故血钙相关疾病将成为新的医学挑战。本研究回顾性分析58例高钙血症患者的临床资料，旨在探讨不同程度高钙血症患者病因分布特点，以便指导临床诊治。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 收集2011年6月—2018年10月河北省沧州市中心医院确诊的58例高钙血症住院患者，均符合高钙血症诊断标准，血清总钙>2.75 mmol/L，血钙浓度范围2.76～4.9 mmol/L，男性28例，女性30例，年龄25～81岁，平均(58.48±14.55)岁。
1.2 研究方法 详细记录患者一般资料及生化指标。用血白蛋白浓度对血总钙浓度进行校正。血钙校正公式：校正血钙值(mmol/L)=血清钙测定值(mmol/L)+[40-血清白蛋白测定值(g/L)]×0.02 mmol/L。对校正后血钙水平进行分组：校正血钙>2.75～3.0 mmol/L者为轻度高钙血症组(22例)，校正血钙>3.0～3.5 mmol/L者为中度高钙血症组(15例)，校正血钙>3.5 mmol/L者为重度高钙血症组(21例)。正常参考值：血钙2.15～2.52 mmol/L；血磷0.85～1.51 mmol/L；白蛋白35～55 g/L；肌酐41～111 μmol/L；碱性磷酸酶35～135 U/L；甲状旁腺素15～65 ng/L。
1.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。正态分布的计量资料比较采用两独立样本的t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(Q1,Q3)]表示,组间比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 高钙血症患者病因分析 高钙血症的病因多见于原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)、恶性肿瘤相关性高钙血症(malignancy associated hypercalcemia，MAH)、甲状腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进。58例高钙血症患者中，PHPT 27例(46.55%)，MAH 25例(43.10%)，甲状腺功能亢进4例(6.90%)，三发性甲状旁腺功能亢进2例(3.45%)。12例为体检发现，无明显不适症状(20.69%)，且均为PHPT患者(12/27，44.44%)。出现神经肌肉系统症状(如乏力、行走困难、头晕、淡漠、反应迟钝、烦躁、意识障碍等)者30例(51.72%)，出现消化道症状(如恶心、呕吐、腹痛、纳差、腹胀、便秘等)者27例(46.55%)，出现骨骼系统症状(如骨痛或关节痛等)者15例(25.86%)。
2.2 不同程度高钙血症患者病因分布情况 重度高钙血症组MAH者较轻度高钙血症组多，差异有统计学意义(P<0.05)；甲状腺功能亢进在3组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，但两两比较差异无统计学意义(P>0.05)；PHPT、三发性甲状旁腺功能亢进在3组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.3 MAH与PHPT临床特点比较 将发生高钙血症最多的MAH与PHPT进行对比分析。MAH血白蛋白、甲状旁腺素水平低于PHPT，血磷、血肌酐高于PHPT, 差异均有统计学意义(P<0.05)；MAH与PHPT碱性磷酸酶差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表1 不同程度高钙血症患者病因构成比
Table 1 The etiological composition of patients with different degrees of hypercalcemia (例数,%)
组别例数PHPT MAH甲状腺功能亢进三发性甲状旁腺功能亢进轻度高钙血症组2213(59.10)4(18.18)4(18.18)1(4.54)中度高钙血症组158(53.33)6(40.00)0(0.00)1(6.67)重度高钙血症组216(28.57)15(71.43)∗0(0.00)0(0.00)χ2值4.39612.5015.1531.568P值0.1110.0020.0380.729
*P值<0.05与轻度组比较(χ2检验)
表2 MAH与PHPT临床特点比较
Table 2 Comparison of the clinical characteristics between MAH and PHPT
组别例数血白蛋白(x-±s,g/L)血磷[M(Q1,Q3),mmol/L]血肌酐[M(Q1,Q3),μmol/L]碱性磷酸酶[M(Q1,Q3),U/L]甲状旁腺素[M(Q1,Q3),ng/L]PHPT2742.25±4.000.77(0.64,0.81) 65(55,116)97.5(71.5,175.3)458.10(326.7,966.0)MAH2536.31±5.021.13(0.89,1.49)136(116,265)80.0(58.5,100.0) 14.99(9.0,148.75)t/Z值4.7355.405 3.6341.7194.683P值0.0000.0000.0000.0860.000
3 讨 论
钙是人体最丰富的矿物质、重要的阳离子，它参与人体成骨、神经肌肉的兴奋调节、肌肉收缩耦联、影响腺体分泌等多种生理功能。血中钙与磷的浓度呈负相关，其波动范围狭小，当人体受到某种致病因素的影响时，就会出现钙、磷代谢紊乱。正如预期的那样，钙稳态失衡，会对人体产生深远的影响[1]。血浆中的钙有3种形式：①游离钙，具有生理活性；②蛋白结合钙；③可扩散结合钙。因总钙测定简单、快捷，临床应用广泛，人血白蛋白是主要的钙结合蛋白，其含量可直接影响血钙的测定。本研究结果显示经白蛋白校正后血钙水平升高，故在分析血浆总钙浓度时应结合血白蛋白水平，以避免假阴性结果，延误疾病诊治。
当高钙血症发生后可损害全身多个系统，故临床表现多样，无明显特异性，故该病患者除就诊于内分泌科外，还可因其常与消化、泌尿、神经等系统疾病混淆[2]，而就诊于消化科、肾内科、神经内科、骨科、急诊等科室。国内一项研究报道显示高钙血症患者以消化系统(49.1%)、泌尿系统(45.4%)、骨骼系统(29.0%)及精神系统(25.5%)症状为主要表现[3]。本研究中约80%高钙血症患者有明显症状，且伴随多个系统症状，其中神经肌肉系统和消化道症状最为突出，有12例患者就诊于内分泌科，3例患者因意识不清就诊于急诊科，1例因肢体无力就诊于神经内科。MAH是一种肿瘤急症，患者因病情重常常出现消化、神经及骨骼等系统不适症状，更常见于晚期癌症患者，有时导致分诊错误而延误抢救及治疗的最佳时期。MAH患者可出现恶心、呕吐、便秘、骨痛、意识不清等症状，与血钙水平和血钙升高的速度密切相关。PHPT在美国、加拿大和欧洲国家往往是在检查时被偶然发现，且无明显症状[4-5]。国外研究报道约80%的PHPT患者无症状，本研究结果显示44.44%的PHPT患者无明显不适症状，为体检发现。因此，在临床诊治过程或健康体检时需重视甲状腺或甲状腺旁腺彩色超声及钙、磷指标结果，应结合相关指标协助PHPT的诊断。随着我国医疗水平的发展及人们对健康程度的关注，伴高钙血症的无症状PHPT患者比例将会继续增加。有研究指出血钙联合颈部超声检查是目前简易可行的筛查PHPT的方式[6]。
治疗高钙血症最根本的方法是明确病因，PHPT和MAH是高钙血症的主要病因，两者占90%以上[7-8]。本研究中PHPT患者占46.55%，MAH患者占43.10%，两者约占90%。最早在1924年有学者就发现高钙血症与恶性肿瘤相关，陆续报道的临床研究更加证实了这一点，有20%～30%的肿瘤晚期患者发生高钙血症，且肿瘤患者每年高钙血症的发病率为1%～2%[9]。MAH发生机制复杂，研究发现无论是否发生骨转移，MAH患者肿瘤细胞产生的甲状旁腺素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein,PTHrP)水平升高，其生理作用类似甲状旁腺激素[10]。PTHrP与甲状旁腺素受体结合，模拟甲状旁腺素对骨骼和肾脏的生物学效应，导致骨吸收增加和肾重吸收钙增强，其他机制包括恶性肿瘤患者骨转移所致溶骨性高钙血症，肿瘤旁释放大量体液因子，刺激破骨细胞活性等。约四分之一的癌症患者发生高钙血症。PHPT患者发病率逐年上升，据报道在女性中约1/400，男性约1/1 000[5]。患者因分泌过多的甲状旁腺激素，导致钙、磷代谢紊乱。除上述2种常见病因外，甲状腺毒症是与高钙血症密切相关的内分泌疾病之一，本研究显示甲状腺功能亢进患者占高钙血症的6.90%，研究发现15%～20%的甲状腺毒症患者发生高钙血症，可见其主要为轻度高钙血症，骨吸收增加是其主要机制。目前关于高钙血症的研究多数是个案报道或就某一病因的分析研究[11-15]，对不同程度高钙血症患者的病因分析研究甚少。本研究将高钙血症患者根据校正后血钙水平分为轻、中、重度3组，结果发现甲状腺功能亢进患者血钙水平均较低(<2.9 mmo/L)，PHPT患者在轻、中度高钙血症患者中均占半数以上，而MAH患者血钙水平均较高，在重度高钙血症患者中占71.43%，且随着血钙水平的升高，MAH比例随之升高。国内王义范[16]研究结果显示约80%的PHPT为轻中度高钙血症，将近53%的重度高钙血症为恶性肿瘤所致。可见重度高钙患者中恶性肿瘤比例高，故临床中可根据患者高钙血症程度初步判断病因。恶性肿瘤患者的高钙血症在许多情况下是急症，预后不良，需要紧急干预[8]。
为指导临床医师更快、更准地对高钙血症患者作出临床分析，本研究对PHPT和MAH患者进行临床特点分析，MAH患者不管是校正前还是校正后其血钙水平均高于PHPT，并且血磷、血肌酐水平亦高于PHPT，血白蛋白、甲状旁腺素水平低于PHPT。25例MAH患者中12例存在低蛋白血症，可见这部分患者会因白蛋白水平的降低而影响血钙的测定，掩盖高钙血症的严重程度，而高钙血症的发生往往提示患者的预后不良，故电解质、白蛋白及校正血钙浓度对MAH患者意义重大。本研究结果显示MAH患者血肌酐水平升高，一方面考虑与其原发病相关，另外与高钙程度相关。本研究中2组碱性磷酸酶水平无明显差异，考虑碱性磷酸酶在鉴别高钙血症患者中的价值有待进一步探讨。甲状旁腺素测定是高钙血症诊断的关键指标[12]，甚至有国外共识将PHPT定义为伴甲状旁腺素增加或不正常的高钙血症[4]，本研究中PHPT患者有显著的高甲状旁腺素、低血磷表现，可以作为鉴别两者的指标，同时借助彩色超声、CT、显像等技术，将明显提高高钙血症患者的诊断率及治愈率。
对高钙血症患者的初步评估应包括完整的病史和体格检查，偶然的高钙血症可能是未诊断的恶性肿瘤和PHPT的第一个表现。临床上遇到高钙血症患者时，为避免实验室误差，除注意复查外，另需明确是否存在血液浓缩、人血白蛋白升高等因素的影响，同时详细询问有无使用含钙制剂或促进钙吸收的药物，常见如噻嗪利尿剂，其通过减少肾远曲小管钙的排泄可引起轻度高钙血症，如怀疑应换用其他药物，并进行重复实验室检测。高钙血症的关键是原发病的诊断及治疗。当发生高钙危象时，紧急、有效的降钙处理可缓解急性症状、延长生存时间、避免高钙危象造成的死亡，从而为治疗原发病争取机会。
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