·综 述·
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因尚不十分明确的结直肠慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn disease,CD)。IBD患者反复黏膜慢性炎症，容易并发多种并发症，其中结直肠癌是其最为严重的并发症之一[1-2]。这种由炎症演变而来的结直肠癌与散发性结直肠癌相比，具有发病年龄轻、恶性度高、预后差的特点，故人们将其统称为炎症相关结直肠癌(colitis associated colorectal cancer，CAC)。如何早期识别和诊断CAC及癌前病变，是临床上治疗CAC的关键所在。目前，CAC的筛查手段较多，包括内镜检查、粪便检查、钡餐造影及血清肿瘤标记物的筛查，而在众多筛查手段中，内镜联合病理组织学检查是筛查IBD相关结直肠癌及癌前病变的金标准，现就内镜在IBD癌变监测中的作用综述如下。
自1920年Crohn等首次报道溃疡性结肠炎合并结肠癌的病例后，相继有研究证实IBD与结直肠癌的发生密切相关，IBD被认为是结直肠癌发生的明确危险因素之一。一项基于7 600例炎症性肠病人群的研究证实，IBD相关结直肠癌的发病率为95/10万，明显高于普通健康人群。我国的多中心研究证实，病程10年、20年、30年UC患者发生结直肠癌的累积风险分别为1.2%、3.6%和14.4%[3]。2013年Lutgens等[4]应用异质性分析和更为严格的筛选标准进行meta分析发现，10年、20年、30年UC患者发生结直肠癌的累积风险分别为1%、3%和7%。提示IBD发生结直肠癌的风险正在呈现逐年下降的趋势，分析IBD相关结直肠癌发病率的下降可能与长期内镜筛查和随访以及IBD治疗药物的升级和进步有关。但2015年欧洲克罗恩病和结肠炎组织共识却认为近30年IBD相关结直肠癌发病率并无明显下降，而是病死率呈现逐年下降的趋势[5]。
IBD癌变的危险因素包括长期病程、病变范围和疾病的活动度[6-7]。①长期病程是炎症性肠病癌变的最重要危险因素。Annese等[5]对19 000例IBD患者平均随访35个月，证实病程>10年、病变范围≥50%的患者结直肠癌发病率较普通人群明显升高(SIR=7.0，95%CI=4.4～10.5)，而病程较短、病变范围<50%的患者结直肠癌的发病率并无明显增加(SIR=1.1，95%CI=0.6～1.8)。②病变范围：UC患者广泛结肠型、左半结肠型癌变的风险明显增加，病变仅仅局限于直肠，并不增加癌变的风险；而对于CD，有报道认为病变局限于大肠的癌变风险较高[8]。③病变的严重程度是UC癌变的另一重要危险因素。一项纳入1 025例UC患者的研究中，黏膜炎症(包括内镜和病理评分)与CAC的发生呈正相关(OR=3.5，95%CI=2.6～4.8)[9]；同样病例对照研究证实，炎症程度越重，越容易并发炎性息肉或结肠狭窄，结直肠癌的发病风险也就越高[OR=2.29(95%CI=1.28～4.11) vs OR=4.62(95% CI=1.03～20.8)]。④发病年龄：UC发病年龄越早，发生结直肠癌的风险就越高；有文献报道15岁前患UC的患者结直肠癌发病率较高；但另有研究证实经过病程和病变范围校正后，年龄并不是UC合并结直肠癌的危险因素，而是与长期病程密切相关。⑤原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)：临床上一项对47 374例IBD患者进行病例对照研究发现，PSC是UC患者结直肠癌发病的危险因素之一，可使UC发展为结直肠癌的风险增加4倍，且大部分结直肠癌位于右半结肠，提示胆汁酸可能在肿瘤的发生和发展中起着非常重要的作用[10-11]。⑥肿瘤家族史：Althumairi等[12]研究证实，具有结肠癌家族史的IBD患者发展为结直肠癌的概率为无家族史IBD患者的2～3倍，一级亲属50岁前诊断为结肠癌的患者发生CAC的风险更高。⑦回肠袋肛管吻合术(ileal pouch anal anastomosis，IPAA)：IBD患者进行IPAA后，肿瘤的发病率明显下降，5年、10年、15年、20年发病率分别为0.6%、1.4%、2.1%和3.3%，但肿瘤的家族史是发生储袋肿瘤的危险因素[13]。⑧末端回肠炎症：Passos等[14]发现末端回肠炎症是UC发生癌变独立危险因素，然而后续相关研究并未证实该结论。
CAC内镜下可表现为团块状、结节状、溃疡状和结节状，既往内镜由于分辨率有限，无法观察到结直肠黏膜的表面细微结构，只能依靠随机多点取材的方法提高异型增生和结直肠癌的检出率。随着内镜技术的进步，CAC及异型增生的内镜识别率明显升高，故炎症性肠病患者结肠镜息肉检出监测和管理国际共识(Surveillance for Colorectal Endoscopic Neoplasia Detection and Management in Inflammatory Bowel Disease Patients:International Consensus Recommendations.SCENIC)声明建议不再应用异型增生相关病变或肿物的描述，改用改良的巴黎分类法，将病变分为可视性和不可见的病变[15]：①可视性病变指通过内镜目标活检证实异型增生和(或)结直肠癌，可分为息肉样病变和非息肉样病变，息肉样病变指病变高于黏膜≥2.5 mm，非息肉样病变指病变<2.5 mm或不突出于黏膜表面，并建议描述病变的边界，界限清晰是指病变与周边黏膜界限清晰，而界限模糊是指病变的界限不清楚，不能与周围黏膜区别；②不可视性病变是指在内镜下无特异性异常表现，仅仅通过随机活检证实的病变。
内镜筛查在IBD癌变监测中起着非常重要的作用，其可以明显降低CAC的发生率，并提高患者生存率、降低病死率。Choi 等[16]研究发现结肠低级别上皮内瘤变随访1年和5年发生高级别上皮内瘤变或者结直肠癌的风险比例为10.9%和19.5%，是普通人群发病风险的9倍，其中合并PSC、病变位于远端结肠、多灶性病变发生结直肠癌的风险更高[17]。有研究发现，IBD患者规范内镜筛查结直肠癌的发病率为19/1 000，明显低于非筛查组，并且结直肠的病死率也由223/1 000降低到94/1 000，故IBD患者进行常规的内镜筛查显得尤为重要[18-19]。
美国胃肠病学会及日本胃肠病学会推荐UC患者不论病变范围和炎症程度，均应该自症状出现后8～10年开始进行内镜筛查，此后每隔1～2年复查结肠镜，如果2次内镜筛查均为阴性，筛查间隔可延长至1～3年，如合并PSC的应每年复查内镜。欧洲胃肠病学会则推荐6～8年开始筛查。英国胃肠病协会建议UC患者应在症状出现第10年开始内镜筛查，并根据病变范围、炎症的程度、是否合并狭窄或上皮内瘤变等危险因素确定筛查的间隔。荷兰一项全国性研究发现，当筛查延迟到8～10年甚至15年时，有17%～35%的患者已经延误或错过了结直肠癌的诊断。因此，最近的指南建议筛查不能晚于症状出现后8年，对于中度风险(广泛的轻中度活动性炎症、炎性息肉或年龄≥50岁一级亲属有结直肠癌家族史)患者建议每2～3年进行监测，而高度风险(广泛的活动性疾病、之前存在异型增生或狭窄、原发性硬化性胆管炎、年龄<50岁一级亲属有结直肠癌家族史)患者应该每年进行监测[20]。对于何时终止内镜下监测尚无定论，对于一般人群建议75岁可终止筛查，但对于存在CAC危险因素者应适当后延终止时间[21]。
对于UC患者只有接受及时、有效的内镜监测才能够发现IBD相关结直肠癌及癌前病变，从而改善预后。但是由于IBD相关结肠直肠癌及癌前病变在内镜下以扁平形态的病变为主，并且多为结肠及直肠黏膜弥漫性病变，大大增加了诊断的难度。为了提高UC癌变的诊断率，2010年美国胃肠病学会推荐结肠镜检查每隔10 cm进行四象限活检以提高异型增生的检出率。虽然该方法提高了癌前病变的检出率，但也无形中造成了医疗资源的浪费。随着内镜技术的进步，染色内镜、图像增强内镜和放大内镜的应用越来越普遍，IBD相关结直肠癌及癌前病变的检出率明显提高。
4.1 染色内镜染色内镜 是指在内镜下喷洒靛胭脂(或者亚甲蓝)对结肠黏膜染色进行观察，在IBD相关结直肠癌筛查中的作用至关重要。Bessissow等[22]对263例病程超过8年的患者进行筛查，结果发现色素内镜对炎症程度及病变范围的评估明显优于普通内镜(89% vs 52%，P<0.0001)，同样在UC异型增生的诊断中，染色内镜明显优于普通内镜。最近有一项共纳入8个临床试验的meta分析针对色素内镜和白光结肠镜检查进行对比发现，染色内镜可以显著提高异型增生的检出比率(OR=2.37，95%CI=0.81～6.94)。故2015年美国胃肠内镜学会及美国胃肠病学会建议使用染色结肠镜检查对IBD癌变进行监测。
4.2 窄带内镜 随着内镜技术的进步，图像增强内镜在临床上应用越来越普遍，其原理是利用分光技术获得不同波长的光源，包括窄带图像(narrow band image,NBI)、i-scan和富士智能彩色内镜，其中最具有代表性的为NBI。NBI应用滤器能将光谱缩窄为30 nm，获得415 nm蓝光和540 nm绿光，可突出显示黏膜微血管结构。有随机对照研究发现NBI与标准白光内镜在IBD相关异型增生检出率并无差异[23]。分析原因可能是由于IBD患者黏膜反复炎症和修复，表面结构受到了破坏，微血管发生改变，加之既往传统的NBI亮度较弱，影响了对病变的观察。因此，相关指南并未推荐NBI用于UC癌变的筛查。但最近有学者利用NBI联合放大内镜技术通过观察黏膜表面的形态和血管分布监测UC癌前病变，结果提示NBI联合放大内镜可大幅度提高UC患者异型增生的检出率，可用于UC癌变的监测。因此，NBI在UC癌变筛查中的作用有待进一步验证。
4.3 放大内镜 是一种能够对黏膜表面结构进行放大观察的内镜系统，随着技术的进步，放大的倍数可达100倍以上，起到了光学显微镜的效果。目前放大内镜的分型标准多采用kudo分型标准。Sugimoto等[24]研究发现放大内镜可以显著提高IBD患者异型增生的检出率。目前临床上多应用放大内镜联合染色内镜或联合NBI对UC癌变进行监测，其检出率均明显高于白光内镜。因此，放大内镜联合染色内镜或放大内镜联合NBI技术对IBD癌变进行监测将是一种趋势。
4.4 蓝激光内镜(blue laser imaging，BLI) BLI是近年来内镜检查的新技术，其利用激光作为光源，不仅可见清楚地显示出黏膜病变处的形态，同时还可以通过高对比度模式(BLI-contrast)和高亮模式(BLI-bright),结合放大内镜可以清楚地显示病变黏膜微血管和微腺管的结构形态，有利于判断病变的性质和病理特点。近期的研究证实BLI可显著提高结肠腺瘤和结直肠癌的检出率，并且有助于判断结直肠癌浸润的深度[25]。但其在IBD癌变监测中的作用尚有待进一步证实。
4.5 共聚焦内镜共聚焦内镜(confoeal laser endomicroscopy,CLE) 是由共聚焦激光显微镜和传统电子内镜组合而成，不仅能够进行常规的内镜检查，还可以进行共聚焦显微镜的观察。CLE可以使黏膜表面的结构在内镜下放大1 000倍以上，可以实时观察黏膜细胞和亚细胞水平的断层扫描图像，分析细胞核、腺体、毛细血管的状态，并指导内镜下靶向活检。有研究显示CLE联合染色内镜检查不但异型增生检出率较白光内镜明显提升，并且还可以提高活检阳性率，减少活检的块数[26]。但由于CLE设备昂贵，普及较为困难。
内镜监测的目的是早期发现炎症相关结直肠癌和癌前病变，以便更好地治疗病变。传统的观念认为，如果IBD合并异型增生或癌变后应行全结肠切除，但随着内镜技术的不断进步，病变的内镜下切除术逐渐替代了手术治疗。虽然目前尚无比较手术切除和内镜下治疗患者的病例对照研究，但多项研究均提示内镜下切除的效果并不逊于手术治疗，前提是要充分掌握内镜下治疗的适应证。
5.1 内镜下治疗的适应证 内镜对于CAC息肉样病变和非息肉样病变的处理措施不同。由于息肉样病变和非息肉样病变在生物学行为方面存在诸多不同，并且在内镜操作的过程中，息肉样病变切除难度相对较小，风险较低，而非息肉样病变，特别是扁平病变，内镜切除难度大，也限制了内镜在扁平病变中应用；但随着内镜技术的不断进步，内镜下治疗的适应证也在不断放宽。目前公认的内镜下适应证为癌灶局限于黏膜或黏膜下层，深度在100 μm以内，淋巴结转移较少。多数可通过内镜切除获得痊愈，但术后一定要定期复查[27-28]。对于内镜下不可视病变，SCENIC指南建议转诊至专业的IBD中心或具有较高内镜操作水平的医生进行内镜下筛查，如发现可疑病变，根据病变形态和浸润深度决定下一步治疗措施，而对于仍未能发现病变的患者建议行全结肠切除术[15]。
5.2 内镜治疗后随访 2015美国胃肠内镜学会指南建议UC患者异型增生在完全切除后1，6及12个月进行监测；对于较小息肉样病变，建议开始监测的时间可以放宽至1年。而对于浸润黏膜下层、边界不清楚或内镜难以切除的病变，应积极行手术治疗。
目前我国IBD发病率呈现逐年上升的趋势，IBD相关结直肠癌逐渐受到重视，内镜检查在IBD相关结直肠癌筛查中的作用至关重要，并且有助于在此基础上选择合理的治疗方法。随着内镜技术的不断进步，内镜在IBD相关结直肠癌的筛查中将发挥越来越重要的作用。由于操作者重视程度及自身水平的原因，色素内镜在CAC监测中应用较少，普及度不高，限制了其在监测中的应用，早期病变的检出率并不高，故临床上尚需进行相关知识培训和操作技能的提升。
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