阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnoea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种睡眠时因反复出现的上气道完全或不完全阻塞引发呼吸暂停或通气不足，继而造成间歇性低氧或伴有高碳酸血症的睡眠呼吸障碍疾病[1]，进而引起机体各系统病变，并影响患者的生活质量，严重时可危及患者的生命。影像学研究已经确定OSAHS患者的咽部解剖异常与其睡眠期间咽腔塌陷有关[2]。上气道是一个高度可塑的结构，缺乏骨支持，易受到塌陷力的影响，如吸气时产生的腔内压力和周围软组织施加的腔外压均是塌陷力的重要组成，可能是造成OSAHS的关键因素。上气道扩张肌包括颏舌肌、胸骨舌骨肌、颏舌骨肌等，其中颏舌肌因其重要功能而被称为上气道的“安全肌”。当颏舌肌张力不足时，在睡眠时便不能抵抗因吸气负压而导致的上气道塌陷，进而发生低通气或呼吸暂停，最终导致OSAHS的发生。研究证明颏舌肌激活与上气道负压之间存在高度相关性，并且在低氧和高碳酸状态下，颏舌肌活动增加，导致疲劳的发生[3]。同时，OSAHS伴随的低氧可能引起颏舌肌损伤，表现为肌疲劳性增加，其又会反作用加重OSAHS，进而形成一个恶性循环。颏舌肌疲劳与OSAHS密切相关，现就二者关系综述如下。
颏舌肌属于舌外肌，多半肌纤维附着于舌尖、舌背，但有少量最下部肌纤维止于舌骨体[4]。颏舌肌收缩可使舌骨向前上移动，并牵拉舌体向前和对侧运动，从而扩张咽腔并稳定上气道，是重要的咽气道扩张肌，其功能与上气道塌陷及上气道阻力增加密切相关，是影响上气道开放的主要因素之一。有研究表明，在健康个体中，颏舌肌的激活与上气道塌陷和咽腔阻力呈负相关，吸气过程中的腔内负压可激活气道内机械感受器引发反射性肌活动，产生补偿性气道扩张[5]。OSAHS患者颏舌肌的肌补偿作用并不能正常抵消气道负荷以维持通畅性，从而出现呼吸暂停。
颏舌肌为主要的上气道扩张肌，其功能障碍的机制还不完全清楚，可能与肌疲劳有关。肌疲劳可以定义为运动时产生的能力下降，常发生于肌收缩开始时，限制其本身运动和剧烈的、长时间的活动[6]。当肌负重时，产生的张力不足或达到最大张力的速度下降，难以发挥正常作用，导致上气道塌陷，肌疲劳经过休息后可以缓解。
慢性低氧条件造成线粒体的结构功能紊乱，颏舌肌能量供应不足，同时伴有颏舌肌细胞凋亡。这种长期的缺氧-复氧状态使机体产生大量活性氧，引起氧化应激反应，激活炎症因子释放，均对颏舌肌造成损伤，使其疲劳性增加。颏舌肌肌电活性受女性雌激素的影响，绝经后颏舌肌肌电活性降低，导致颏舌肌疲劳发生。
上气道口咽段的管腔大小取决于上气道扩张肌张力与上气道负压之间的平衡。目前对于颏舌肌研究最多的是其活性降低与上气道阻力增加相关[3]。低氧、炎症损伤时颏舌肌肌纤维细胞代谢活动减弱，肌疲劳增加，代偿作用减弱，舌体运动受到阻碍，扩张咽腔稳定上气道的作用减退，不足以抵抗吸气负压，上气道会发生阻塞或塌陷，导致OSAHS发生。
OSAHS的特征为呼吸暂停或低通气[7]，对于OSAHS患者，每次发生低通气或呼吸暂停时，颏舌肌均会发生强有力收缩，此情况每晚可能发生几百次，导致其发生呼吸暂停的频率增加，呼吸暂停的时间延长，间接说明颏舌肌疲劳为OSAHS的致病原因。研究发现清醒时OSAHS患者较正常人颏舌肌活性增强，且结构和功能出现异常[8]。这可能是导致肌疲劳的原因之一。
肥胖患者还可由于脂肪的堆积，造成上气道狭窄，脂质代谢紊乱与低氧状态共同作用于颏舌肌，造成肌张力下降，颏舌肌容易疲劳，增加了上气道塌陷的可能性，加重OSAHS发病[9]。
颏舌肌疲劳可引起OSAHS发病已得到公认，而除了颏舌肌疲劳因素外，上气道的异常结构[8]，如OSAHS患者存在小下颌、腺样体肥大等异常解剖机制有助于增加咽部气道可塌陷性，也参与了OSAHS的发病。
不少学者已发现OSAHS患者的颏舌肌结构和功能均发生改变。动物实验中发现OSAHS组颏舌肌与正常组相比疲劳性增加[10]。OSAHS导致颏舌肌疲劳可能与以下机制有关。
4.1 慢性间断性低氧 慢性间断性低氧是OSAHS的一个典型特征，OSAHS反复发生的低通气或呼吸暂停导致慢性间断性低氧。研究表明慢性间歇性缺氧与上呼吸道扩张肌活动丧失后反复咽部塌陷导致的呼吸暂停有密切联系[11]。慢性间断性低氧会导致颏舌肌细胞自噬及凋亡[12]，从而引起颏舌肌萎缩，导致功能下降。同时间断性低氧使细胞呼吸方式变为糖酵解，乳酸生成增多，H+浓度增加，H+与Ca2+竞争结合肌钙蛋白C位点，从而使骨骼肌肌丝Ca2+灵敏度下降，肌疲劳随之发生。有研究表明低氧条件抑制成肌细胞的分化，使颏舌肌无法在损伤后重建，降低颏舌肌功能[13]。因此，OSAHS可以通过慢性间断性低氧引起颏舌肌疲劳。
4.2 颏舌肌线粒体功能障碍 颏舌肌的功能紊乱与超微结构改变和能量代谢异常有关。线粒体膜电位值可直接反映线粒体功能，其膜电位的改变是评定肌疲劳的重要指标。一旦线粒体膜电位消失，就会发生不可逆的细胞凋亡。
低氧会损伤颏舌肌结构，同时会造成线粒体的损伤，其肌电活性降低，对低氧的反应性降低，进一步加重颏舌肌的损伤，形成恶性循环。由于线粒体出现损伤性改变，其呼吸方式由有氧呼吸变为无氧呼吸，同时产生大量乳酸，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)产生减少，能量供给不足，H+与Ca2+竞争位点，导致颏舌肌活性下降，组织疲劳性增加，上气道阻塞现象更加严重。
线粒体还具有摄取、释放、调节胞浆Ca2+浓度的作用，对肌收缩与舒张功能的发挥起关键性作用。研究表明在低氧状态下线粒体功能障碍，其摄取Ca2+能力下降，胞浆中的Ca2+浓度增加，肌细胞产生疲劳[14]。因此，可以推断OSAHS患者中反复发生的低氧-复氧降低肌浆网和线粒体活性，影响其转运Ca2+的能力，引起胞浆Ca2+浓度持续增加，胞浆Ca2+蓄积，从而影响颏舌肌功能，引起颏舌肌疲劳。
4.3 颏舌肌内氧化应激水平的改变 活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)包括超氧化物、过氧化氢和羟基[15]。过量的ROS会严重损伤细胞组分，并引起相关疾病。体内氧化系统和抗氧化系统的失衡生成大量ROS[16]，细胞中ROS主要来源于线粒体[1]，在其电子传递链中的复合物Ⅰ和复合物Ⅲ上产生。线粒体呼吸消耗O2并产生ATP和ROS，其工作强度越大，ROS产量越多，进而氧化细胞内大分子，损伤细胞内细胞器的结构和功能，导致细胞凋亡。用ROS清除剂预处理完整肌可显著减弱肌疲劳的进展[6]。表明ROS增多使肌疲劳增加。
研究发现慢性间断性低氧可增加鼠颏舌骨肌还原型辅酶Ⅱ氧化酶表达，氧化应激水平增加[17]。实验研究证明中重度OSAHS患者血清中的氧化应激标志物的水平明显高于正常人水平，氧化应激水平的高低与OSAHS的严重程度正相关，而经持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)彻底改善通气和缺氧，在始动环节阻断氧化应激过程的发生治疗后氧化应激水平明显下降[18]。过多的ROS会引起脂质过氧化[19]，导致细胞内膜性结构被破坏，增加膜的通透性，导致细胞裂解、线粒体功能紊乱，从而导致颏舌肌疲劳或损伤。OSAHS患者睡眠时反复出现的缺氧-复氧改变与缺血-再灌注损伤类似，此改变中氧化应激反应形成的高炎症状态可能与OSAHS患者的发病、睡眠周期改变、呼吸中枢调节灵敏性等并发症的发生均密切相关[20]。以上研究表明OSAHS患者长期处于低氧状态，可激活脂质过氧化，抑制抗氧化防御系统，损伤线粒体及细胞，诱导颏舌肌疲劳。
4.4 颏舌肌纤维的改变 根据骨骼肌纤维不同的收缩性，将其划分为快肌纤维和慢肌纤维。慢肌纤维主要表达MHCⅠ型，抗疲劳性较强；快肌纤维主要表达MHCⅡ型，抗疲劳能力较差(包括Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅱx型，收缩速度为Ⅱa<Ⅱx<Ⅱb，其抗疲劳性与之相反)。快肌纤维和慢肌纤维的主要区别在于快肌纤维以糖酵解为主要代谢方式，慢肌纤维以有氧氧化为主要代谢方式[21]。
OSAHS患者在间歇性低氧状态下，细胞代谢方式由有氧氧化转变为糖酵解，使快肌纤维(Ⅱ型为主)增多，抗疲劳性下降。相关研究已证实在低氧条件下颏舌肌Ⅱ型纤维比例增高，尤其以MHCⅡb型增加显著[22]，颏舌肌肌纤维排列轻度紊乱，肌纤维形态不规则，肌束间隙增大，边缘模糊，表明已有组织损害。因此，OSAHS患者颏舌肌疲劳性增加可能与快收缩易疲劳纤维的比例增加、肌纤维组织损害有关。
4.5 颏舌肌神经-肌失代偿 健康人和清醒状态下OSAHS患者的颏舌肌不断收缩以维持气道开放，有效对抗吸气时产生的塌陷压力，但这种长期反复的收缩易导致颏舌肌疲劳。颏舌肌的神经驱动受觉醒-睡眠系统影响，OSAHS是由睡眠依赖神经驱动减少和咽部解剖结构狭窄相互作用引起[23]。清醒时OSAHS患者颏舌肌收缩力为其最大收缩力的40%，而正常人却只有其最大收缩力的12%，说明OSAHS患者在清醒时存在神经-肌的代偿机制，进而维持气道通畅，而在睡眠状态下这种代偿机制减弱或消失，发生上气道塌陷。还有研究证实支配颏舌肌的舌下神经存在以保护性调节为目的的代偿[24]，但在慢性缺氧时舌下神经核结构功能受损，引起失代偿。
有研究证实OSAHS患者在清醒期和慢波睡眠期的颏舌肌肌电活性较正常人明显升高，表明颏舌肌的神经-肌代偿活动增加[25]。而在快动眼睡眠期肌电活性降低，颏舌肌张力降低，易出现疲劳性损伤。
OSAHS患者存在的上气道负压、慢性间断性低氧以及鼾声的物理振荡等因素也会造成上气道周围软组织损伤，引起上气道负压，并随疾病进展而加重。以上这些均会使颏舌肌为了代偿上气道狭窄而超负荷运动最终发生失代偿，表现为疲劳性增加。
5.1 雌激素治疗OSAHS对颏舌肌疲劳的影响 统计学显示，同龄女性的发病率低于男性，绝经前女性患OSAHS的概率为0.6%，绝经后患病率明显升高，与男性患病率没有明显差别；而绝经后使用雌激素替代治疗的女性患病率与绝经前女性患病率相当[11]。这表明雌激素对OSAHS有一定的抑制作用。研究表明雌激素水平升高，舌下神经核自发放电水平增强，颏舌肌肌电活性增强，提高颏舌肌的收缩功能和抗疲劳能力，可不同程度逆转低氧对颏舌肌细胞超微结构和抗疲劳能力的损伤[26]。也有研究证明雌激素可以减少细胞内Ca2+蓄积，维持颏舌肌活性，以此减少颏舌肌的疲劳性和损伤[27]。上述研究说明雌激素可能主要是通过影响颏舌肌的功能活动对OSAHS起到治疗作用的。
5.2 持续上气道正压通气治疗OSAHS对颏舌肌疲劳的影响 CPAP装置能够增加上气道气压[28]，增加患者功能残气量，降低气道阻力，防止和逆转小气道闭合[29]。CPAP治疗通过咽部长期的压力支持，减轻组织水肿进而重塑咽腔结构[30]。部分上气道阻塞即使没有呼吸暂停，也可以用CPAP治疗缓解症状。近年来兴起的自动调整压力的智能型持续气道正压通气(auto-titrating continues positive airway pressure,APAP)更加便捷[31]，APAP自动滴定可确定其长期治疗的有效压力值，疗效与CPAP相当。研究发现OSAHS患者睡眠时上气道振动的阈值增加，可导致颏舌肌的疲劳和损伤[32]，但经CPAP治疗1个月后能部分逆转这种情况，因而认为CPAP治疗OSAHS可改善颏舌肌的结构和功能。CPAP可被称为治疗OSAHS的标准，但由于长期配机引起机体诸多不适，很多OSAHS患者最终并不能接受[33]。
5.3 下颌前移矫治器(mandible advanced device,MAD)治疗OSAHS对颏舌肌疲劳的影响 下颌前移矫治现被认为是治疗OSAHS的一种有效的非创伤方法[28]，随着各类MAD设计的不断创新，治疗OSAHS取得了长足的进展。研究表明，MAD的主要作用是通过牵引下颌向前移位，抬高软腭，同时舌体被颏舌肌带动前移，增加口咽容积，解除上气道阻塞，改善低通气[34-35]。此外，还可以通过刺激舌下神经提高颏舌肌的活性，缓解睡眠时气道狭窄导致的慢性间断性缺氧状态。有研究证实OSAHS患者在用矫治器治疗后白天嗜睡乏力的症状消失，呼吸紊乱指数降低，说明矫治器治疗OSAHS确实有效[36]。
研究表明OSAHS患者经MAD治疗后，颏舌肌肌纤维排列较OSAHS肌纤维整齐，线粒体超微结构也接近正常水平，这都表示下颌前移矫治有助于颏舌肌结构和功能的恢复[10]。同时有研究表明下颌矫治前移治疗可降低导致颏舌肌疲劳性增加的相关炎症因子浓度，对颏舌肌起保护作用，改善OSAHS患者颏舌肌疲劳情况[37]。
5.4 其他 药物治疗也是OSAHS的一种治疗方法。有研究表明，地昔帕明可以改善肌反应性差的患者气道塌陷和OSAHS严重程度[2]。有学者在动物模型中测试了具有可以用特定药物(设计药物)活化的病毒载体的工程化大分子(设计者受体)，其目的是增加睡眠期间的咽部肌活动。此外，还有麻黄素等滴鼻剂(降低上气道阻力)、安宫黄体酮、乙酰唑胺(神经呼吸刺激剂)、普罗替林(可兴奋中枢缓解肌疲劳)等，但因疗效不佳，不良反应明显，临床应用受到限制[28]。
近年来，有报道用悬雍垂腭咽形成术治疗OSAHS，能够有效消除腭后区和舌后区的阻塞[38]。口腔正颌手术是治疗颌骨因素引起OSAHS的唯一方法。手术治疗可以解决上气道的结构性狭窄问题，但风险较高[28]。
综上所述，颏舌肌疲劳与OSAHS发生、发展与治疗方面存在密切关系。当各种原因导致颏舌肌疲劳时，其张力降低，使气道塌陷，导致OSAHS发生。OSAHS患者处于慢性间歇性缺氧状态时，其细胞代谢方式发生改变，使得颏舌肌肌纤维的结构功能、线粒体功能以及氧化应激水平发生改变，导致颏舌肌失代偿产生损伤。目前，常用慢性间断性低氧模型模拟OSAHS患者发生的缺氧形式和OSAHS的生理特征，但是并未考虑到睡眠以及伴随的低通气、睡眠片段、高碳酸血症的影响。因此，开发以慢性间断性低氧、用力呼吸以及睡眠反复中断为特征的OSAHS模型是非常必要的，应用此模型研究颏舌肌疲劳与OSAHS关系也更为合理，有助于今后OSAHS的治疗。
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