噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是由异常激活的巨噬细胞和细胞毒性T细胞诱发的严重的过度炎症反应综合征，可发病于任何年龄。患者可表现为反复发热、血细胞减少、肝功能不全，以及类似于脓毒症样症状，并迅速发展至终末多器官衰竭。成人HLH患者可分布于多个学科，包括血液内科、感染科、免疫风湿科、消化内科、神经内科、急诊医学科、重症医学科等。近年来成人HLH已引起各学科医师的关注，如何早期识别HLH并及时治疗，防止不可逆的器官损伤和继之的死亡，已成为当前医学界的热点议题。目前对HLH的诊治主要基于儿科学经验的总结，但HLH的激发因素、发病机制、累及器官、临床表现、伴随疾病等方面在儿童和成人之间均存在很大差异。为更好地管理成人HLH，组织细胞学会(the Histiocyte Society，HS)HLH指导委员会于近日发布了关于成人HLH临床管理的建议[1]，现以问答的形式对此共识进行介绍和解读，以提高广大临床医师对成人HLH的认识。
制定共识的专家委员会由HS中成人HLH工作组的现任成员组成，工作组的现任负责人担任协调员。专家来自血液、肿瘤、内科、免疫风湿、重症医学、遗传学、临床免疫学等多个学科。工作组基于专家意见及现有研究证据提出建议，通过电子邮件和电话会议反复讨论、修定、投票，最终细化得到共识。提出共识的共识强度分为：①强共识，超过95%的专家认同；②共识，>75%～95%的专家认同；③多数专家认同，50%～75%的专家认同；④未达成共识，不超过50%的专家认同。
问题1：成人HLH的病因和发病机制如何？
共识1：原发性和继发性HLH(secondary HLH，sHLH)，包括巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS-HLH)，是以高铁蛋白血症为特征的过度炎症反应综合征，具有共同的终末通路，但发病机制不同(强共识)。
共识2：治疗HLH的同时，应细致、持续地寻找可能导致HLH的潜在疾病，包括隐匿性恶性肿瘤(强共识)。
目前认为sHLH是由于免疫系统不能充分阻断各种激发因素诱导的激发效应所致。HLH是以高铁蛋白免疫反应为特征的异常增高的炎症反应综合征，由T细胞驱动，与潜在的致命性细胞因子风暴有关。在未成年人HLH发病中具有重要作用的HLH相关基因变异，也可能在成人HLH的发病中发挥作用，但感染、恶性肿瘤、自身炎症/自身免疫性疾病导致的获得性免疫功能障碍是成人HLH的主要发病机制。
感染是HLH最常见的激发因素，主要是病毒，如EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)；此外，细菌、寄生虫和真菌也可激发HLH。恶性肿瘤是引起成人HLH的另一个重要原因。已证实，多种恶性肿瘤与成人HLH有关，主要为恶性淋巴瘤，包括T细胞或自然杀伤细胞淋巴瘤(35%)、B细胞淋巴瘤(32%)、霍奇金淋巴瘤(6%)，此外，HLH还可见于白血病(6%)、其他血液系统恶性肿瘤(14%)、实体瘤(3%)和其他非特异性肿瘤(3%)患者。MAS-HLH是HLH的一个亚组，特指患者罹患系统性自身炎症/自身免疫性疾病的基础上同时患有HLH，仅限定于Still病、系统性红斑狼疮、血管炎等自身免疫性疾病，其治疗与其他类型的sHLH有所差异。其他因素，如器官或干细胞移植、代谢性疾病、创伤、妊娠、医源性因素(包括免疫抑制治疗、疫苗接种、手术、血液透析等)也可激发HLH。
问题2：如何诊断成人HLH？
共识3：成人HLH的诊断建议以HLH-2004诊断标准为基础，并结合临床判断和患者的病史(强共识)。
共识4：原发性HLH的诊断试验包括淋巴细胞细胞毒试验和基因检测，这些试验有助于发现特定患者的潜在遗传易感性，但切忌因为试验结果不确定而延误HLH患者及时接受治疗(共识)。
共识5：淋巴瘤作为HLH隐匿的激发因素常难以发现；建议通过正电子发射及计算机断层扫描、反复组织活检以及淋巴瘤病理学专家会诊协助诊断(强共识)。
问题2.1:HLH-2004标准制定的背景如何？其具体内容有哪些？
1991年，HS提出了针对未成年人HLH诊断的一套标准用于HLH前瞻性临床试验，该标准经修订最终形成了HLH-2004标准(表1)。针对未成年人HLH制定的HLH-2004诊断标准应用于成人未经验证确认，仅基于专家意见。
表1 HLH-2004诊断标准
如果满足以下1或2中的任意1项,则可诊断HLH1分子诊断符合HLH2满足HLH临床标准(以下8个标准中的5个) ①发热 ②脾肿大 ③血细胞减少症(外周血中两系或三系血细胞减少)血红蛋白<90 g/L(<4周的婴儿,血红蛋白<100 g/L)血小板<100×109/L中性粒细胞<1.0×109/L ④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症空腹三酰甘油≥3.0 mmol/L(或265 mg/dL)纤维蛋白原≤1.5 g/L ⑤骨髓或脾脏或淋巴结中发现噬血细胞未发现恶性肿瘤浸润的证据 ⑥自然杀伤细胞活性减低或无活性(根据当地实验室参考值判定) ⑦铁蛋白≥500 μg/L ⑧sCD25(即可溶性白细胞介素2受体)≥2 400 U/mL
说明：①如果在出现临床表现时没有发现噬血现象，应继续追踪，如果骨髓样本没有发现噬血现象，可以从其他脏器取样，鼓励随时间延续连续骨髓取样寻找噬血的迹象；②发现脑脊液细胞数增多[以单个核细胞为主和(或)蛋白增高]以及肝脏组织病理学检查表现为慢性持续性肝炎支持HLH的诊断；③其他异常临床和实验室检查结果如脑膜炎症状、淋巴结肿大、黄疸、水肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低也支持HLH的诊断
问题2.2：HLH的临床表现有哪些？其在HLH的诊断中有何意义？
成人HLH患者常出现发热、脾大、两系或三系血细胞减少三联征，可伴有消瘦和疲劳，也可出现水肿、紫癜、呼吸困难、腹泻、弥漫性出血、黄疸。如果出现脓毒症样全身性表现，提示重症HLH发展到极其危重的地步，患者开始迅速出现多脏器功能衰竭。HLH有时起病最初症状轻微，仅表现为反复发热、淋巴结肿大、脏器肿大、皮疹和关节痛，但病情可能会以意想不到的速度快速进展到非常严重的程度。对有上述症征且抗菌治疗无效、未检测到明确的感染灶且病情迅速恶化者，应高度警惕罹患HLH。需要注意的是，密切的临床观察、反复认真的查体、全面及时的实验室评估在HLH确诊中非常重要。
问题2.3：铁蛋白在HLH诊断中的价值如何？
成人HLH患者铁蛋白含量通常高达7 000～10 000 μg/L，少数超过100 000 μg/L。铁蛋白含量超过10 000 μg/L对未成年人HLH诊断的敏感度和特异度超过90%，但需要满足其他标准才能确诊。成人铁蛋白含量超过10 000 μg/L也高度疑似HLH，但高铁蛋白血症对诊断成人HLH的特异性相对较低，故其他临床特征对成人HLH的诊断至关重要。
问题2.4：可溶性IL-2受体(soluble IL-2 receptor，sIL-2r，sCD25)在HLH诊断中的价值如何？
sCD25是HLH-2004的诊断标准之一，最近被认为是可用于成人HLH诊断的极好的低成本诊断指标，其曲线下面积为0.90(95%CI=0.83～0.97)，而铁蛋白的曲线下面积是0.78(95%CI=0.67～0.88)。
问题2.5：还有哪些临床特征支持HLH的诊断？
有一些临床特征未纳入HLH-2004标准，但支持HLH的诊断，包括高胆红素血症、肝脏肿大、转氨酶、乳酸脱氢酶和D-二聚体水平升高。上述指标异常有助于HLH与脓毒性休克、自身免疫性溶血性贫血等疾病的鉴别诊断，也可用于对疗效的评估。此外，细胞因子γ干扰素(interferon gamma-γ，IFN-γ)和白细胞介素10水平升高，白细胞介素6水平轻度升高对sHLH的诊断也具有较高的准确性，有助于区分HLH和感染，也有助于HLH患者病情的监测，但该发现尚未在中国以外的HLH患者中得到确认。
问题2.6：家族性HLH(familial HLH，FHL)相关检测在成人HLH的诊断中有何价值？
遗传缺陷导致的原发性FHL，表现为淋巴细胞细胞毒功能受损及其他一些遗传变异(表2)。FHL的确诊，需要进行遗传分析，包括二代测序、基因组、全外显子组测序，以及淋巴细胞功能检测(包括自然杀伤细胞细胞毒试验和CD107a检测)。因为很少检测到异常，故通常不建议对成年HLH患者进行FHL相关检测。对有HLH家族史、部分白化病、反复发病的患者，存在EBV感染或淋巴细胞增殖性疾病的年轻男性以及激发因素不明的HLH患者，应考虑进行FHL相关检测。但切忌因为试验结果不确定而延误治疗。
表2 原发性HLH的遗传改变及免疫调节相关疾病
免疫功能缺陷基因∗(基因座)综合征临床特征实验室发现细胞毒性颗粒PRF1(10q21-22)FHL2穿孔素表达(FC)降低/缺失细胞毒性胞吐作用通道UNC13D(17q2)FHL3低CD107a表达(脱粒试验,FC)STX11(6q24)FHL4低CD107a表达(脱粒试验,FC)STXBP2(19p13)FHL5结肠炎,感觉性听力缺失低CD107a表达(脱粒试验,FC)RAB27A(15q21)Griscelli type 2色素沉着不足CBC和毛干中颗粒形态异常,低CD107a表达LYST(1q42-43)Chediak-Higashi色素沉着不足CBC和毛干中颗粒形态异常,低CD107a表达细胞毒性T细胞信号传导SH2D1A(Xq24-25)XLP1 DuncandiseaseEBV相关淋巴细胞增殖性疾病SAP表达减少/缺失,自然杀伤/T细胞减少(FC),低丙种球蛋白血症炎性小体调节,过度凋亡,NOD信号BIRC4(Xq25)XLP2难治性结肠炎,EBV相关淋巴细胞增殖性疾病BIRC4蛋白表达减少/缺乏,自然杀伤/T细胞减少炎性小体复合物激活NLRC4(2p22.3)复发性自身炎症,小肠结肠炎循环中白细胞介素18高水平
注：CBC(complete blood count，全血细胞计数)；EBV(Epstein-Barr virus)；FC(flow cytometry，流式细胞仪)；FHL(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症)；NOD(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor，核苷酸结合寡聚化域样受体)；XIAP[X-linked IAP (Inhibitor of Apoptosis)，X-连锁IAP(凋亡抑制剂)]；XLP(X-linked lymphoproliferative syndrome，X-连锁淋巴增生综合征)
*其他可能导致HLH综合征的罕见免疫缺陷相关的基因包括ITK(5q33)、CD27(12p13.31)、RAG1&2(11p12)、IL2RG(Xq13.1)、IL7RA(5p13.2)、CD3E(11q23.3)、BTK(Xq22.1)、FAS(10q23.31)、WAS(xp11.23)、ATM(11q22.3)、NEMO(Xq28)、STAT1(2q32.2)、DKC1(Xq28)、MEFV(16p13)、TNFRSF1A(12p13.31)以及CYBB(xp21.1-p11.4)，CYBA(16q24.2)和NCF1(7q11.23)，它们编码慢性肉芽肿病中被影响的吞噬细胞NADPH氧化酶复合物
问题2.7：除HLH-2004标准外，还有哪些诊断工具用于HLH的诊断？
具有临床和实验室参数分级的HLH概率计算器是基于网络的在线计算器，也被一些专家用于HLH的诊断(表3)。
表3 HScore中的参数和分数
参数分数(评分标准)已知的潜在免疫抑制∗0(否)或18(是)体温(℃)0(<38.4),33(38.4～39.4),49(> 39.4)器官肿大0(无),23(肝肿大或脾肿大),38(肝肿大和脾肿大)血细胞减少系数﹟0(1系),24(2系),34(3系)铁蛋白(μg/L)0(<2 000),35(2 000～6 000),50(>6 000)三酰甘油(mmol/L)0(<1.5),44(1.5～4)或64(>4)纤维蛋白原(g/L)0(>2.5)或30(≤2.5)天冬氨酸转氨酶(U/L)0(<30)或19(≥30)骨髓穿刺检查发现噬血细胞0(无)或35(是)
*定义： HIV阳性或接受长期免疫抑制剂治疗(如糖皮质激素、环孢素A、硫唑嘌呤)；﹟定义：血红蛋白水平低于9.2 g/L，白细胞计数≤5×109/L，血小板计数≤110×109/L
问题2.8：如何发现激发HLH的隐匿的恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤？
40%～70%的成人HLH与恶性肿瘤相关，HLH可由恶性肿瘤本身激发，也可在化疗后出现，后者也可见于缓解期患者，被认为与免疫抑制和(或)感染有关。因此，对于成人HLH患者需彻底地排查恶性肿瘤，特别要注意霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。某些淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤鼻内亚型、自然杀伤/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、脂膜炎样T细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤与HLH的关联性更强。建议通过正电子发射及计算机断层扫描和对可疑病变行活组织检查发现隐匿性疾病。有报道称淋巴瘤相关HLH患者的sCD25或铁蛋白比例升高。肿瘤浸润导致的反应性淋巴细胞增生可能掩盖潜在的淋巴瘤。原因不明HLH伴脾肿大，可考虑行脾切除术探测隐匿于脾脏或脾脏周围组织的淋巴瘤。淋巴瘤的早期正确诊断需要临床医生、病理学家和免疫学家之间多学科合作。
问题3：如何治疗成人HLH？
共识6：HLH-94方案(含依托泊苷)治疗成人HLH的过度炎症反应非常有效(强共识)。
共识7：建议根据HLH不同的严重程度对治疗的强度和疗程进行分级；治疗的目的在于控制过度炎症反应，抑制HLH激发因素(强共识)。
共识8：继发感染是成人HLH致死的主要原因，可能被误诊为HLH复发(强共识)。
问题3.1：什么是HLH-94方案？应该如何应用HLH-94方案治疗成人HLH？
针对sHLH的治疗建议采用个体化改良的HLH-94方案。HLH-94方案由糖皮质激素(通常是地塞米松)、环孢菌素A(cyclosporin A，CSA)、依托泊苷和鞘内治疗组成，用于清除活化的T细胞并抑制炎性细胞因子的产生(表4)。HLH-94方案显著改善了儿童HLH患者的临床结局，使其长期存活率提高到50%以上。然而，成人特别是老年人常患有一种或多种慢性合并症，更容易发生由HLH和HLH-94方案化疗所致细胞因子风暴引起的终末器官损害。应酌情将HLH-94方案中依托泊苷的给药频率从每周2次减少到每周1次，并同时降低剂量，从150 mg/m2减少到50～100 mg/m2。鞘内治疗仅建议用于患者治疗2周后伴随进行性神经系统症状，或治疗2周后患者的脑脊液异常仍未得到改善时。
成人HLH具有异质性，一个方案不可能适用于所有的情况，治疗成人HLH切忌“一刀切”。患者临床特征符合HLH-2004的8个诊断标准中的5个，可疑诊但不能确诊为HLH。已发现未经HLH特异性治疗而康复的患者，以感染相关HLH患者居多。中度HLH是否开始HLH治疗取决于临床判断和器官功能评估，可给予糖皮质激素地塞米松10 mg/m2，同时给予或不给予改良剂量的依托泊苷进行治疗。重度HLH伴有器官功能障碍或器官衰竭者应立即给予依托泊苷。
多数sHLH患者的依托泊苷疗程无需8周。建议每周评估是否需继续依托泊苷治疗，如未发生严重不良反应，可用足疗程(8周)。如经8周仍未治愈，可选择维持治疗和异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，AlloSCT)。因基因突变需AlloSCT者，建议初始治疗8周后继续进行维持治疗。也可以用他克莫司替代CSA，两者均需严格监测药物浓度和毒性。
表4 HLH-94方案
HLH-94方案所含药物诱导治疗期(第1～8周)骨髓移植/维持治疗期(第9周后)地塞米松第1,2周每日10 mg/m2,第3,4周每日5 mg/m2,第5,6周每日2.5 mg/m2,第7周每日1.25 mg/m2,第8周停药1周第9周后,每2周1次,每次连用3日,每日10 mg/m2依托泊苷静脉滴注150 mg/m2,第1,2周每周2次,第3,4,5,6,7,8周每周1次第9周后,每2周1次环孢素A从第9周或更早开始使用,但不能早于第3周,环孢素A血清谷浓度维持在200 μg/L(单克隆抗体法测定)甲氨喋呤鞘内注射甲氨喋呤仅建议用于治疗2周后,患者仍有进行性神经系统症状或脑脊液异常仍未得到改善时。治疗第3,4,5,6周,甲氨喋呤鞘内注射,每周1次,1周岁以下的患者6 mg/次,1～2周岁的患者8 mg/次,2～3周岁的患者10 mg/次,3周岁以上的患者12 mg/次
注：成人HLH患者使用此方案进行治疗时，其强度和疗程应进行调整(详见共识7)
问题3.2：HLH-94方案有何不良反应？如何应对？
在HLH-2004和HLH-94研究中，发现应用HLH-94方案，儿童发生治疗相关急性髓系白血病的风险为0.3%(1/368)～0.4%(1/249)，平均随访时间分别为5.2和6.2年。依托泊苷平均累积剂量为1 500 mg/m2体表面积时，EBV-HLH患者发生治疗相关急性髓系白血病的风险为1.2%(1/81)，平均随访时间为44个月。切记依托泊苷累积剂量不应超过2～3 g/m2，尤其对无恶性肿瘤的HLH患者。依托泊苷主要通过肾脏清除，故肾功能受损者需减量，高胆红素血症和(或)转氨酶升高者无需减量。
某些HLH激发因素并存固有的获得性细胞免疫缺陷，如霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或HIV感染；另外，针对HLH的治疗可耗竭白细胞(T、B细胞和粒细胞)。这种情况下，建议给予广谱抗生素预防肺孢子菌肺炎和真菌感染，同时建议患者入住高效净化空气病房，对于严重的T细胞耗竭，还建议预防性抗病毒治疗。
问题3.3：同种异体干细胞移植在成人HLH治疗中的地位如何？
成人原发性HLH患者可能需要AlloSCT。AlloSCT可显著改善儿童HLH患者的预后，儿童AlloSCT采用减低强度预处理(reduced-intensity conditioning，RIC)较采用清髓性预处理(myeloablative conditioning，MAC)的移植相关死亡率更低。但在欧洲血液和骨髓移植协会的回顾性研究中，未发现成人HLH的AlloSCT中RIC优于MAC。患者是否需要AlloSCT治疗取决于临床背景并需要HLH和AlloSCT专家的论证。
如果移植前HLH处于非活动期，患者会获得更高的生存率。原发性HLH患者和非恶性肿瘤sHLH患者可能更适合RIC和MAC。对于恶性肿瘤相关HLH，移植前预处理可遵循当地特异性疾病治疗方案。对检测到HLH突变基因的患者，应全面筛查近亲的人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)分型，判断其是否存在相同的基因突变，以避免用于移植的干细胞具有相同致病性双等位基因突变。
问题3.4：静脉注射免疫球蛋白是否可用于治疗成人HLH？
可考虑联用静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)治疗成人HLH。IVIG可通过抑制补体活化、阻断抗体Fc片段和巨噬细胞Fc受体、中和细胞因子发挥抗炎作用，但IVIG常规用于HLH治疗尚未达成共识。
问题3.5：阿那白滞素是否可用于治疗成人HLH？
阿那白滞素可能降低具有MAS临床特征的脓毒症患者的病死率。
问题4：不同亚组HLH有何特点？如何诊治？
问题4.1：恶性肿瘤相关HLH有何特点？如何诊治？
共识9：恶性肿瘤相关HLH(malignancy-associated HLH，Mal-HLH)有2种形式：①恶性肿瘤本身激发的HLH，多发生于肿瘤初诊或复发时；②化疗期间的HLH，多由感染引起。由于治疗方法差别很大，故区分Mal-HLH亚型很重要(强共识)。
在所有HLH亚组中，Mal-HLH的预后最差。Mal-HLH的发病风险随年龄增长而增加。淋巴瘤是Mal-HLH的主要激发因素，淋巴瘤的种类分布具有地域差异，在亚洲，自然杀伤/T细胞和EBV诱发淋巴瘤的发病率较高。
Mal-HLH有2种形式：①恶性肿瘤本身激发的HLH，多发生于肿瘤初诊或复发时；②化疗期间的HLH，多由感染引起。治疗恶性肿瘤激发的HLH需平衡针对HLH的特异性治疗和针对肿瘤的特异性治疗2个方面。糖皮质激素通常作为抗炎治疗的一线药物。对于高度活化的HLH，如发生严重的器官损伤，可在肿瘤特异性治疗开始前应用调整剂量的依托泊苷(50～100 mg/m2)。依托泊苷可添加到CHOP或CHOP样方案(CHOEP或DA-EPOCH)中。侵袭性淋巴瘤患者应行腰椎穿刺和脑核磁共振成像，以评估中枢神经系统(central nervous system，CNS)是否受累。预防或治疗性高剂量甲氨蝶呤静脉注射可用于个体化防治CNS复发(老年患者常不能耐受)。有条件接受强化治疗的缓解期患者可考虑行自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，AutoSCT)。
淋巴瘤伴HLH，尤其是低龄EBV激发淋巴瘤，应进行专家咨询和种系基因检测，如存在HLH相关突变则支持AlloSCT，而不是AutoSCT。建议对一些具有AlloSCT指征的Mal-HLH，如伯基特淋巴瘤、急性白血病、骨髓增生异常综合征相关的HLH，早期进行HLA分型和供体评估。
化疗期间的HLH发生于恶性肿瘤治疗期间或治疗后。如AML诱导化疗后的中性粒细胞减少者中，多达9%可因感染等因素激发HLH，其中感染是最常见的激发因素。化疗期间HLH的诊断常因已发生的中性粒细胞减少、药物所致肝功异常、输血相关铁蛋白超负荷等因素的掺杂而难以确定。
化疗后血细胞减少时间过长、应用足够抗生素治疗仍有发热、临床特点与HLH相符的患者，则需考虑罹患HLH的可能。糖皮质激素(1～2 mg/kg强的松龙或地塞米松5～10 mg/m2)、1.6 g/kg的IVIG抗炎治疗2～3 d可使患者获益。因骨髓造血功能的恢复是免疫重建的关键，故应谨慎应用依托泊苷。医师需持续关注恶性肿瘤是否复发，以及HLH是否为肿瘤复发激发所致。铁蛋白、sCD25水平检测和骨髓检查寻找活化的巨噬细胞和(或)噬血细胞可帮助医师鉴别肿瘤患者的中性粒细胞减少是化疗所致还是潜在的HLH所致。
问题4.2：感染相关HLH有何特点？如何诊治？
共识10：病毒感染，特别是EBV、HIV、CMV或流感病毒感染，是HLH的常见激发因素(强共识)。
共识11：细胞内感染如结核杆菌、利什曼原虫或立克次体感染激发的HLH通常不需要HLH-94标准化治疗，采用特定的抗微生物治疗有效(强共识)。
问题4.2.1：EBV感染相关HLH(EBV-HLH)有何特点？如何诊治？
由于许多病毒可诱发HLH，故应根据具体情况进行病毒特异性治疗。一篇纳入2 197例成人HLH病例的综述发现，病毒感染，其中EBV感染是HLH最常见的激发因素。据报道EBV-DNA水平超过103拷贝/mL与EBV-HLH的激发有关。HLH-94方案可使EBV-HLH患者的预后大大改善，EBV-HLH的严重程度不同，治疗分级和疗程也有所不同。病情迅速恶化者，特别是未经治疗的EBV-HLH患者，必须及时给予依托泊苷治疗，不能延误。轻症患者可短期给予糖皮质激素，给予或不给予IVIG。治疗期间应监测铁蛋白、sCD25、细胞计数和EBV-DNA水平以评估疗效。
EBV在B细胞中复制，给予利妥昔单抗(375 mg/m2，每周1次，连用2～4次)可有效清除EBV-HLH患者体内的病毒库。治疗过程中，应监测铁蛋白、sCD25、细胞计数和EBV-DNA水平，并根据上述指标的变化决定利妥昔单抗的给药次数。多数情况下，EBV-HLH均与T细胞和(或)自然杀伤细胞的EBV感染有关，不能以利妥昔单抗替代糖皮质激素以及依托泊苷的抗T细胞治疗。EBV-DNA持续在高水平的EBV-HLH，如慢性活动性EBV感染，应考虑行SCT。
问题4.2.2：HIV感染相关HLH(HIV-HLH)有何特点？如何诊治？
高效抗逆转录病毒治疗很大程度上改善了HIV-HLH患者的预后。淋巴瘤和机会性感染是HIV-HLH最主要的激发因素。建议给予糖皮质激素联合或不联合IVIG短期治疗以控制过度炎症反应。在一项大规模病例研究中，近半数HIV-HLH患者接受了依托泊苷治疗。
问题4.2.3：其他病原微生物感染相关HLH有何特点？如何诊治？
有些病原体主要感染单核巨噬细胞系统，其伴发的HLH通常对特异性抗感染治疗反应良好，无需给予HLH-94免疫抑制方案。如利什曼病是一种世界各地普遍存在的地方病，可采用两性霉素B治疗；立克次体病可采用四环素或氯霉素治疗；结核病可采用抗结核药物治疗。
问题4.3：如何救治难治性/复发性HLH?
共识12：难治性/复发性HLH成人患者的抢救治疗需联合化疗和AlloSCT治疗(强共识)。
成人HLH的病死率为20%～88%，这主要归因于难治性HLH、二次感染、潜在激发因素的恶化进展。在一项前瞻性研究中，脂质体阿霉素、依托泊苷联合大剂量甲基强的松龙在4周内可使27%难治性HLH完全缓解，49%部分缓解。
感染相关HLH，特别是EBV-HLH，如果仅给予中等强度的治疗，或药物减量过快，常发生再激活，增加治疗强度对这种再激活通常是有效的。对于那些EBV持续高水平复制、慢性活动性EBV感染、或患有难治性/复发性淋巴瘤的EBV-HLH患者，建议AlloSCT治疗。原发性HLH需进行有效的AlloSCT才能控制EBV再激活和(或)持续存在的过度炎症反应。有些药物已用于难治性/复发性HLH的挽救治疗，但临床应用数据有限。抗CD52抗体阿来组单抗治疗难治性儿童HLH有效，也有减量阿来组单抗用于年轻成人HLH患者的报道。CHOP样方案联合依托泊苷、Janus激酶信号抑制剂鲁索利替尼等也可以作为挽救治疗药物。血浆置换术或细胞因子吸附清除可帮助重症HLH患者清除有害的细胞因子。2018年11月，美国食品和药物管理局批准抗IFN-γ单克隆抗体作为儿童和成人原发性HLH的二线治疗药物。抗IFN-γ单克隆抗体较依托泊苷更易被患者耐受，但其用于治疗成人HLH方面的实践很少。对于难治性HLH患者，应根据激发因素的不同给予个体化治疗。对于恶性肿瘤相关难治性HLH，强化化疗可用于挽救治疗。最后，建议联系HLH研究中心会诊或转诊。
问题4.4：如何救治危重HLH?
共识13：持续性发热、血细胞减少和脏器肿大的重症HLH患者，特别是确诊或疑诊脓毒症、脓毒症样综合征和(或)多器官衰竭者，应考虑到HLH的可能，并及时进行HLH相关检查(强共识)。
多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)伴发HLH可被重症医学专家首诊。HLH的临床症状和实验室检查缺乏特异性，其过度的炎症反应状态也可见于脓毒症、MODS和其他细胞因子风暴综合征。炎症性脓毒症也称为MAS-样脓毒症，是指患者存在过度炎症反应，但严重程度尚未达到HLH的诊断标准。HLH、MODS和脓毒症可共存，脓毒症也可成为HLH的激发因素。对于表现为持续发热、对血管活性药物无反应、需要体外生命支持(extracorporeal life support，ECLS)、不明原因血细胞减少、疗效欠佳的器官衰竭、抗感染治疗及积极的对症支持治疗无效的危重患者，应考虑到伴发HLH。HLH的筛查应遵循HLH-2004标准，标准中包括骨髓检查。需注意的是，发热作为HLH的诊断标准之一，可被频繁使用退热药、持续肾脏替代治疗和ECLS所掩盖。危重HLH的治疗应该个体化，同时应给予重症监护和标准支持治疗，同时要动态评估患者病情变化(至少每12 h1次)，并实时调整治疗方案。
问题4.5：MAS-HLH有何特点？如何诊治？
共识14：由于发病原因不同，MAS-HLH的治疗与HLH的推荐治疗方法有所不同(强共识)。
风湿免疫性疾病激发的HLH称为MAS-HLH。MAS-HLH作为sHLH的一种，几乎与所有的系统性风湿病有关，日益为人们所认识。MAS-HLH是一种来势汹汹的免疫活化反应，可导致系统性炎症风暴，与其他sHLH相比，MAS-HLH的始动因素可能有所不同，但与其他sHLH一样，感染常为其诱因。
目前，没有公认的成人MAS-HLH分类标准。儿童MAS-HLH的分类标准是否适用于成人仍有待验证。接受生物制剂治疗的MAS-HLH患者的症状与未接受生物制剂治疗者可能有所不同。早期识别和诊断MAS-HLH对及时治疗至关重要。建议采用个体化分级治疗。通常将糖皮质激素作为一线治疗药物。大剂量甲基强的松龙冲击治疗(1 g/d，连续3～5 d)是常用的初始治疗方案。治疗反应欠佳者可加用CSA(2～7 mg·kg-1·d-1)和(或)阿那白滞素进行治疗。托西珠单抗阻断白细胞介素6受体的应用经验也在增加。MAS-HLH的治疗方案最好与专家讨论，但不能延误治疗。
问题4.6：什么是新型免疫疗法激发的HLH样细胞因子风暴？如何治疗？
共识15：新型免疫疗法可能诱发类似HLH的细胞因子风暴，需要特殊治疗(强共识)。
随着新型T细胞免疫疗法越来越多地应用于临床，关于治疗相关的细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)的报道也在增加。T细胞免疫疗法包括以CD19为靶点的嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CART)、博纳吐单抗(一种基于双特异性T细胞衔接抗体，可将CD3阳性T细胞与CD19阳性B细胞连接，进而激活免疫系统识别和杀灭靶细胞)。这2种T细胞免疫疗法均被美国食品和药物管理局批准用于治疗B细胞性-急性淋巴细胞白血病，CART也被批准用于复发/难治性B-NHL。T细胞免疫疗法所诱导的细胞因子反应非常类似于其他形式的HLH。
抗白细胞介素6抗体托珠单抗已用于CART或博纳吐单抗治疗后CRS的治疗，它可使CRS快速消退。近期，关于抗肿瘤药CTLA4、PD1/PDL1靶向抗体激发HLH的报道越来越多，包括易普利姆玛/伊匹单抗、帕博利珠单抗、纳武单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗。对于上述抗肿瘤药物引起的CRS，停药或给予糖皮质激素治疗已被证实是有效的。CART工作组建议，疑似CART相关HLH患者且器官毒性达到3级或以上的，应给予抗白细胞介素6和糖皮质激素治疗，如果患者在数小时内无临床或血清学改善，则应考虑采用依托泊苷(75～100 mg/m2)附加治疗。
总结和展望
成人HLH正越来越为各学科临床医师所关注，其诊断率越来越高。成人和未成年人HLH之间存在显著差异，成人中很少发现原发性HLH，未成年人的HLH诊断标准用于成人不是最理想的。成人HLH病死率仍很高，特别是恶性肿瘤相关HLH。需要研发成人HLH及其相关的隐匿疾病的快速诊断的方法，以尽早明确诊断。用于未成年人的HLH治疗方案需要根据具体情况进行调整。另外，针对成人HLH还需要研发新药。
[1] La Rosée P,Horne A,Hines M,et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults[J].Blood,2019,133(23):2465-2477.