氯沙坦钾片联合百令胶囊治疗慢性肾脏病的临床研究

近年来慢性肾脏病(chronic kidnery disease，CKD)患者呈逐年增加的态势。流行病学研究发现，在欧美国家CKD患病率为11%，主要是由于高血压肾小球动脉硬化及糖尿病肾病导致的[1]，我国CKD的标化患病率为10.8%，未标化患病率为12.8%，终末期肾脏病原发病主要由于肾小球肾炎，随着我国人民生活水平的提高和生活饮食习惯的改变，高血压肾小球动脉硬化及糖尿病肾病出现明显的增高趋势[2]。肾脏间质纤维化是各种肾脏疾病发展的最终共同病理表现，且纤维化改变具有不可逆转性，会以不同速度进展至终末期肾衰竭。最终需肾脏替代治疗维持生命，严重威胁着人类的健康，并占用大量的医疗资源。氯沙坦是一种非肽类血管紧张素受体1(angiotensin receptor 1，AT1)受体拮抗剂，氯沙坦既从受体水平拮抗血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的作用，还可以对循环、肾小球和尿中转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)有抑制作用，且还具有降低肾小球系膜细胞内皮素(endothelins，ET)mRNA的表达，减少ET合成，降低血、尿及肾组织局部含量，抑制内皮素介导的促系膜细胞生长作用。此外，氯沙坦治疗可使血管内皮生长因子在肾小管间质表达降低，减轻肾小管间质损害。冬虫夏草为一种常用的中草药，其制剂有调节免疫、抗肿瘤、抗心肌缺血、保护肾功能、抗肺纤维化等作用。本研究采用前瞻性、随机、对照的研究方法，探讨联合应用氯沙坦钾片及百令胶囊对慢性肾炎及慢性肾衰竭患者临床指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年1月—2018年10月承德医学院附属医院肾内科收治的160例肾病患者，男性86例，女性74例，年龄18～64岁，平均(36.21±11.25)岁。纳入标准：均为CKD患者；血肌酐(serum creatinine，SCr)<260 μmol/L,肾小球滤过率预估值(estimated glomeruar filtration rate，eGFR)≥45 mL/min(CKD-EPI公式)；24 h尿蛋白定量<3.0 g。排除标准：血压<90/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；对氯沙坦钾片或者百令胶囊过敏者；6周内曾用百令胶囊及血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)者；1年内曾使用激素及免疫抑制剂类药物；血钾>5.5 mmol/L;哺乳、妊娠或研究期间有妊娠需求者；单侧或者双侧肾动脉狭窄者；合并严重心、脑、肝及造血系统等疾病，或影响生存期的其他疾病；用药期间SCr增加超过基础值的30%。将160例患者随机分为对照组、氯沙坦组、百令胶囊组、联合用药组各40例。4组性别、年龄、发病时间、SCr、BUN、eGFR差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

本研究经医院伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组采用控制饮食、控制血压及维持水、电解质、酸碱平衡等对症治疗；氯沙坦钾组给予氯沙坦钾片50 mg,1次/d；百令胶囊组给予百令胶囊2.0 g，3次/d；氯沙坦与百令胶囊组同时给予上述剂量的氯沙坦及百令胶囊。

表1 4组一般临床资料比较
Figure 1 Comparison of general clinical data in four groups

1.3 观察指标所有患者在治疗前后采集血液标本，标本在4 ℃、3 000 r/min离心15 min，取上清液分装加入抑制剂，-80 ℃冰冻保持待用。检测指标包括尿素氮(blood ure nitrogen，BUN)、SCr、炎性因子水平白细胞诱素1(leukotactin-1，Lkn-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、超敏C反应蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及24 h尿蛋白定量等。

1.4 疗效标准[3] 临床控制：水肿等症状和体征晚期消失，肾功能恢复正常，SCr较治疗前显著降低，24 h尿蛋白定量小于0.2 g。显效：水肿等症状和体征基本消失，肾功能恢复正常或基本正常，SCr较治疗前无变化或者增加<50%，24 h尿蛋白定量降低≥50%。有效：水肿等症状和体征有明显好转，肾功能恢复正常或有所改善，SCr较治疗前增加50%～<100%，24 h尿蛋白定量降低>25%～<50%。无效：水肿等症状和体征未缓解甚至有加重，SCr较治疗前增加≥100%，24 h尿蛋白定量降低≤25%。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用F检验、SNK-q检验及配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组临床疗效比较治疗后，百令胶囊组、氯沙坦组及联合用药组总有效率均显著高于对照组(P<0.05)，且联合用药组总有效率显著高于百令胶囊组及氯沙坦组(P<0.05)，见表2。

*P值<0.05与对照组比较 #P值<0.05与百令胶囊组比较 △P值<0.05与氯沙坦组比较(χ2检验)

2.2 4组肾功能指标比较治疗后，百令胶囊组、氯沙坦组及联合用药组SCr、BUN、24 h尿蛋白定量均显著低于对照组，且联合用药组上述指标显著低于百令胶囊组和氯沙坦组(P<0.05)；联合用药组治疗后上述指标均显著低于治疗前(P<0.05)。见表3。

表3 4组肾功能指标SCr、BUN、24 h尿蛋白定量检测结果比较
Figure 3 Comparison of SCr, BUN and 24 h urinary protein quantitative test results in four groups

*P值<0.05与对照组比较 #P值<0.05与百令胶囊组比较 △P值<0.05 与氯沙坦组比较(SNK-q检验) ☆P值<0.05 与治疗前比较(配对t检验)

2.3 4种炎性因子比较治疗后，百令胶囊组、氯沙坦组及联合用药组Lkn-1、VEGF、Hs-CRP、TNF-α、IL-18均显著低于对照组，且联合用药组上述指标显著低于百令胶囊组、氯沙坦组(P<0.05)；联合用药组治疗后上述指标均显著低于治疗前(P<0.05)。见表4。

表4 4组炎性因子的比较
Figure 4 Comparison of inflammatory factors in four groups

*P值<0.05与对照组比较 #P<0.05与百令胶囊组比较 △P值<0.05 与氯沙坦组比较(SNK-q检验) ☆P值<0.05 与治疗前比较(配对t检验)

3 讨论

近年来，随着我国人民生活水平的提高和生活方式变化以及环境的改变，我国CKD的患病率和病死率呈现逐年增长的趋势，已经成为影响我国大众健康安全的公共健康问题，故防治CKD并延缓其发展为终末肾脏病给医学工作者带来了巨大的挑战。研究表明CKD终末期的病理特征是肾脏纤维化，肾脏纤维化特征主要表现为肾小管萎缩、大量炎症细胞浸润、肌成纤维细胞活化，从而导致细胞外基质成分的过度堆积，最终取代正常肾脏组织，引起肾功能不全与丧失[4]。因此，早诊断和早规范化治疗对延缓甚至逆转纤维化肾脏纤维化病变就显得非常重要了。

氯沙坦是一种非肽类AT1受体拮抗剂，一方面通过阻断肾内AT1，扩张出球小动脉大于入球动脉，使得肾病患者的高肾小球滤过状态得以改善，阻断AT1后，血液和组织中的更多AngⅡ会作用到AT2，进一步扩展血管改善肾脏的血液循环，抗肾组织纤维化效应增强，提高血液和组织中NO和TGF-2α浓度改善肾脏的微循环；另一方面通过抑制内皮素和细胞生长因子的表达，阻止肾小球系膜细胞增生肥大，抑制蛋白合成，进而延缓肾小球硬化，通过阻断AngⅡ导致的肾小球滤过膜和结构屏障异常，恢复负电平衡状态。顾佩莉等[5]通过122例糖尿病肾病患者应用氯沙坦钾对照治疗表明，治疗后48周的SCr水平显著低于同组治疗前(P<0.05)，且治疗后48周的SCr水平均显著低于对照组(P<0.05),认为氯沙坦钾改善肾功能的作用可能与改善胰岛素抵抗及降低炎性细胞因子CRP、IL-6等水平密切有关。Nakamura等[6]研究表明氯沙坦联合咪达普利治疗的效果更好，提示氯沙坦可以减少尿蛋白分泌，改善肾功能。我国古代将CKD归结为“水肿”、“虚劳”、“肾风”等范畴，传统医学一般认为肾病是水病，肾失开合，水液停滞，阻滞气机，从而导致水湿聚肌病症。明代张景岳提出温脾补肾的治疗思路，临床治疗中宜采用健脾温肾、益精气的药物。随着现代医学的发展，尤其对肾病的发病机制、治疗方案的优化，发现中西医结合治疗肾病比单纯用中医或者西医疗效更为显著。百令胶囊为发酵冬虫夏草菌粉制成的胶囊，具有补肺肾、益精气的功效，含有丰富的氨基酸、核苷酸、虫草酸、虫草多糖等物质，可改善心脑血液循环、抑制神经递质释放和调节腺苷酸环化酶活性等。谢晓元等[7]通过对400例CKD患者应用百令胶囊治疗的实践表明，百令胶囊能有效提高疗效，改善患者的肾功能，减延缓CKD的病情进展。百令胶囊具有双向调节人体免疫功能，抑制肾小球上皮细胞免疫复合物的形成，减少间质炎性细胞浸润、间质纤维化及肾小球硬化，从而提高肾小球肾炎的疗效。ATⅡ受体拮抗剂联合百令胶囊治疗慢性肾小球肾炎可以提高疗效，SCr、BUN、24 h尿蛋白定量下降疗效更为显著。本研究结果表明，氯沙坦钾片与百令胶囊联合用药组总体临床疗效优于百令胶囊组和氯沙坦组(P<0.05)；联合用药组与单一使用百令胶囊和氯沙坦组相比较，治疗后SCr、BUN及24 h尿蛋白定量下降水平更为显著(P<0.05)；治疗后联合用药组血清炎性因子Lkn-1、VEGF、hs-CRP、TNF-α及IL-18下降水平显著大于单一使用百令胶囊组和氯沙坦组(P<0.05)。其原因是百令胶囊和氯沙坦联合用药具有协同作用，从免疫干预、降低滤过膜压力、减少纤维化等多个方面改善肾脏功能，并避免单一用药带来的不良反应。沈蓓莉[8]和常立欣等[9]研究百令胶囊联合缬沙坦对肾病治疗的影响结果表明，联合用药可改善肾功能。

总之，联合应用氯沙坦钾片和百令胶囊治疗CKD，可减轻尿蛋白，减少SCr、BUN的含量，改善肾功能，减轻肾小球硬化，延缓肾纤维化，有效改善肾功能指标和炎性因子水平。

[1] Lamb EJ,Miller WG. A decade after the KDOQI CKD guidelines: impact on clinical laboratories[J]. Am J Kidney Dis,2012,60(5):719-722.

[2] 王善志，朱永俊，李国铨，等.中国成人慢性肾脏病患病率的Meta分析结果及对比[J].中华肾脏病杂志，2018,34(8):579-586.

[3] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社，2002:156-163.

[4] 王莉.慢性肾脏病的早期诊断研究现状和前景[J].国际泌尿系统杂志，2015,35(5)：780-784.

[5] 顾佩莉，蒋晓真，陈蕊华，等.氯沙坦钾对糖尿病肾病患者Chemerin,C反应蛋白、白细胞介素-6和尿微量白蛋白/肌配比值的影响[J].上海医学，2016,39(7):413-416.

[6] Nakamura A,Shikata K,Nkatou T,et al. Combination therapy with an angiotensin-converting-enzyme inhibitor and an angiotensinⅡreceptor antagonist ameliorates microinflammation and oxidative stress in Patients with diabetic nephropathy[J]. J Diabetes Investig,2013,4(2):195-201.

[7] 谢晓元，罗朋立.百令胶囊治疗老年慢性肾脏病的疗效[J].中国老年学杂志，2015,35(23)：6876-6877.

[8] 沈蓓莉.百令胶囊联合撷沙坦对慢性移植肾肾病治疗的影响[J].中国临床药理学杂志，2013,29(12)：917-921.

[9] 常立欣，张东雪.慢性肾脏病不同分期矿物质异常的横断面研究[J].河北医科大学学报，2018,39(1)：97-99.

氯沙坦钾片联合百令胶囊治疗慢性肾脏病的临床研究

1 资 料 与 方 法

2 结 果

3 讨 论

Clinical study of losartan potassium Tablets combined with Bailing capsule in the treatment of chronic renal disease

1 资料与方法

2 结果

3 讨论