甲状腺乳头状癌是临床最常见的甲状腺恶性肿瘤类型[1]，与甲状腺滤泡状癌统称为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)，目前DTC的治疗方法主要有手术切除、术后促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)抑制治疗、放射性131I治疗。手术对甲状腺乳头状癌患者的作用是毋庸置疑的，手术结合中央区淋巴结清扫对甲状腺乳头状癌可起到很好的治疗作用。DTC术后患者口服规定剂量的甲状腺激素，将TSH水平将至较低的水平，降低TSH对肿瘤细胞的刺激，可达到降低肿瘤复发率与病死率的目的[2] 。甲状腺微小乳头状癌(thyroid microcarcinoma，TMC)为直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌，目前多为超声体检时发现[3]。虽然有观点认为TMC是低危癌，复发率低，进展缓慢，手术已足够了，但肿瘤的侵袭性与大小无明显联系，有资料已证实在TMC直径<1 cm时已有局部甚至广泛淋巴结转移，且术后复发率较高，有致死潜能[4] 。因此，对TMC患者应进行合理的TSH抑制治疗。随着研究的不断深入，TSH抑制治疗的积极作用已达成共识，但因个体差异，长期过量使用甲状腺激素对人体的不良影响也逐渐显现，故TSH抑制治疗的策略也逐渐发生了变化。目前多依据患者不同的复发风险确定TSH抑制治疗的目标[5]。对于高危患者，TSH抑制治疗可产生积极的疗效，但对于中、低危DTC是否也同样有明显效果尚无定论，故可采取较为个体化的内分泌治疗方案。王松等[6]研究认为个体化TSH抑制治疗方法在降低甲状腺癌复发率和转移率的同时,还能明显减少外源性亚临床甲状腺功能亢进导致的心血管疾病及其他疾病相关事件的门诊就诊率、住院率。本研究对中、低危TMC实施不同的内分泌治疗方案，观察不同TSH抑制水平下肿瘤复发/转移情况，报告如下。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选择2012年9月—2013年11月我院收治的TMC患者120例，其中男性48例，女性72例，年龄20～69岁，平均(36.2±12.6)岁，均行手术治疗。术中冰冻病理证实为甲状腺乳头状癌后采用甲状腺全切+患侧中央区淋巴结清扫或甲状腺患侧及峡部切除+患侧中央区淋巴结清扫。甲状腺全切除45例，甲状腺一侧叶及峡部切除75例。
本研究经医院医学伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。
1.2 入组标准 患者均为首次手术治疗，术前检查甲状腺功能游离3项均在正常范围，术后病理证实为TMC，术后均给予左甲状腺素钠片(优甲乐)口服，无碘剂及放射碘治疗史，无自身免疫性甲状腺炎及甲状腺功能减退病史。依据中国甲状腺癌诊疗规范(2018年版)分为低危组：无区域淋巴结或远处转移，大体肿瘤无残留，肿瘤无外侵，非恶性程度高的组织学亚型，无血管侵犯；中危组：甲状腺周围组织微小侵犯，恶性程度高的亚型(高细胞、柱状细胞、弥漫硬化等)。
1.3 研究方法 术后分别将中危组与低危组患者随机分为2组。中危组观察组30例给予左甲状腺素钠片(优甲乐)TSH抑制治疗，抑制目标为TSH控制在0.1～0.5 mU/L，对照组30例TSH目标控制在正常水平(我院TSH参考值0.5～4.9 mU/L)即可。低危组观察组30例给予左甲状腺素钠片(优甲乐)TSH抑制治疗，抑制目标为TSH控制在0.1～0.5 mU/L，对照组30例TSH目标控制在正常水平(我院TSH参考值0.5～4.9 mU/L)即可。初期每月复查甲状腺功能调整TSH抑制水平，待TSH水平稳定后改为每3个月至半年复查甲状腺功能及甲状腺彩色超声，如发现可疑结节可行细针穿刺明确诊断。持续时间大约5年，观察各组复发/转移情况。
1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
至5年左右随访时，中危组观察组与对照组复发/转移情况差异无统计学意义(P>0.05)，低危组观察组与对照组复发/转移情况差异也无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 TMC中危组及低危组不同TSH抑制治疗后
复发/转移情况比较
Table 1 Comparison of relapse/metastasis after different TSH suppression treatments in TMC medium-risk group and low-risk group (n=30，例数)
组别中危组无复发复发/转移低危组无复发复发/转移观察组282291对照组255273χ2值1.4561.071P值0.4240.612
3 讨 论
随着人们对甲状腺疾病的重视程度逐渐提高以及彩色超声技术的发展，越来越多的TMC被发现，其发生可能与BRAF基因突变有关，DTC属于激素依赖型，下丘脑通过释放促甲状腺激素释放激素刺激垂体产生TSH，TSH促进甲状腺合成甲状腺激素。降低TSH可减少对甲状腺肿瘤细胞的刺激，故其术后治疗应根据具体的组织学类型及生物特征制定相应的方案[7-10]。TMC一般以手术治疗为主，术后给予TSH抑制治疗可取得良好的治疗效果[11]。对于原发肿瘤>1.5 cm、伴或不伴局部淋巴结转移的甲状腺癌患者，在进行甲状腺近全切除并进行小剂量放射性碘及甲状腺内分泌治疗后，30年疾病复发率与病死率均有明显降低[12-13] 。很多实验室数据显示，降低TSH能减少甲状腺球蛋白产生以及抑制甲状腺肿瘤细胞增殖，为TSH抑制治疗提供了理论依据[14]。对于晚期的甲状腺癌患者，TSH抑制治疗能延缓患者的疾病进展速度，增加患者的带病生存期[15] 。日本Sugitani等[16]对433例DTC患者进行了一项前瞻性随机对照试验，将患者分为2组，试验组进行TSH抑制治疗，抑制TSH<0.01 mU/L，对照组不进行TSH抑制治疗，使TSH保持在正常范围，经过约7年的跟踪观察后得出结论，对DTC患者无病生存期而言，TSH抑制组患者并未从治疗中获益，将 TSH 抑制到<0.01 mU/L 并未带来更长的无病生存期。然而，有的研究却认为，对甲状腺全切并进行小剂量放射性碘治疗的患者而言，不管其疾病处于哪个期别，TSH<0.05 mU/L相比TSH≥1 mU/L，能让患者获得更长的无病生存期，故建议将TSH 抑制到<0.05 mU/L水平[17]。
但这些多是基于国外的甲状腺全切或近全切术后的患者，且多肿瘤体积大、期别早晚不一，随着TMC被越来越多地发现，其手术方式也从甲状腺全切或近全切逐渐演变为一叶及峡部切除，相比甲状腺单侧腺叶切除，甲状腺全切更容易引起甲状旁腺功能减退[18]，目前多数学者建议对单侧低危TMC行患侧腺叶切除，保留一侧甲状腺正常组织，具有手术时间短、并发症发生风险低等优点[19-20]。并且过量TSH抑制治疗的不良反应也被越来越多地发现，即使游离T4和T3处于正常范围， 由TSH抑制治疗引起的外源性亚临床甲状腺功能亢进同样会对骨骼系统、心血管系统造成损伤，尤其是老年患者。长期TSH抑制治疗会影响患者心脏功能，使患者的左心室收缩同步性受损[21-22]。术后长期TSH抑制治疗也会对女性产生许多不良影响，虽然可以降低肿瘤的复发/转移风险，但相应的长期亚临床甲状腺功能亢进状态会导致女性机体产生心血管疾病，还可导致性激素代谢的改变、月经紊乱及骨质疏松等疾病[23]。有研究显示，术后3年TSH抑制水平越低，骨密度减少越明显，全身骨骼系统中股骨颈、髋关节部位的骨密度受影响较大[24]。Moon等[25]研究了绝经期妇女在TSH抑制过程中骨密度的变化，发现随着TSH抑制时间的延长，虽然骨密度无明显改变，但骨强度出现了明显降低。不同期别的DTC其抑制治疗效果也存在争议，1998年美国国家甲状腺癌治疗研究协作组研究认为，TSH抑制效果在Ⅰ期和Ⅱ期 DTC患者中并不明显，Ⅲ期、Ⅳ期患者则能从TSH抑制治疗中获益。美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南和欧洲甲状腺协会(European Thyroid Association，ETA)指南对复发高危患者建议血清TSH 应维持在<0.1 mU/L[26]。对低危患者，2015 ATA指南建议在初期治疗时将TSH抑制在0.1～0.5 mU/L，ETA 指南建议TSH控制在<0.1 mU/L。2017年美国国家综合癌症网络版甲状腺癌临床实践指南指出，对于标准甲状腺乳头状癌术后高复发风险的患者，其TSH水平应保持在0.1 mU/L 以下; 而低复发风险的患者应保持 TSH 水平在参考范围的下限左右，对有生化证据但无形态学肿瘤证据的低危患者，TSH 水平维持在0.1～0.5 mU/L。虽然 TSH 水平抑制到一定范围内可降低DTC 的复发/转移，但无证据证明极低TSH水平更有利于抑制肿瘤细胞生长。
本研究对5年期内不同TSH抑制水平下中、低危复发风险的TMC患者进行了分析，患者复发/转移率差异无统计学意义，5年期内，对中、低危患者降低TSH抑制水平至0.1～0.5 mU/L并未带来更低的复发/转移率。反而有部分患者因较低的TSH而出现心悸不适等症状。因此，合理、适量的TSH抑制治疗是TMC术后内分泌治疗亟待解决的问题。一方面，国外的研究结果绝大部分针对的是甲状腺全切或近全切的患者，而TMC患者目前多数采用保留一侧正常甲状腺的腺叶切除[27]，TSH抑制治疗标准是否适用于该类患者有待进一步研究；另一方面，TSH抑制治疗对残留甲状腺组织的影响也应考虑在内。
总之，对于中、低危TMC患者，在治疗效果相同的前提下，保持合理的TSH水平是个体化内分泌治疗的关键。鉴于本研究病例数量有限，且仅观察了5年左右时间，故仍需大样本、长期的观察试验结果明确TSH抑制治疗的效果，以便为TMC患者的个体化治疗提供依据。
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