腹腔镜手术具有手术时间短、创伤小、术后恢复快的特点，已在妇科手术中广泛应用。但腹腔镜手术需用二氧化碳产生气腹，这会导致血浆中儿茶酚胺和加压素水平升高。腹内压升高，膈肌升高，对心血管系统造成各种不良影响，如心排出量下降、动脉压升高、全身和肺血管阻力增加，导致高血压和心动过速[1-2]。另外，麻醉中的某些操作，如喉镜、插管和拔管，也会刺激交感神经系统，导致不可接受的血流动力学改变[3]。因此，需要一种能够减轻这种应激反应，且无呼吸抑制、术后恶心呕吐等不良反应的药物。右美托咪定是一类高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛作用，而且不会引起呼吸抑制，常作为腹腔镜手术全身麻醉的辅助用药[4-5]。但在其应用过程中，患者可能会出现低血压、心动过缓等不良反应[6-7]，由于不同年龄患者药效学及药代动力学不同，其临床实际应用效果差异较大。本研究拟评价右美托咪定对不同年龄妇科腹腔镜手术患者围术期应激反应的影响，旨在为临床用药提供参考。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选取2016年10月—2018年10月我院择期全身麻醉下行妇科腹腔镜手术患者105例，体重55～75 kg，美国麻醉医师协会分级Ⅰ级或Ⅱ级，无丙泊酚等麻醉药物过敏史，未长期服用镇静镇痛、抗焦虑和抗抑郁药，无甲状腺功能亢进。根据年龄分为3组(n=35)：青年组18～44岁、中年组45～64岁和老年组65～75岁。3组一般资料和术中各指标差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
本研究经医院医学伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。
1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：①患者无精神神经系统疾病；②无严重肝、肾功能不全；③无糖尿病；④无长期服用镇静药、麻醉性镇痛药物史；⑤近期未服用镇静或抗抑郁药；⑥无酗酒或药物依赖史。排除标准：①对麻醉药物过敏，无法耐受全身麻醉手术者；②并存影响认知功能的神经性疾病(如血管性痴呆等)；③甲状腺功能减退；④不签署知情同意书者；⑤妊娠或哺乳期妇女。
1.3 麻醉方法 术前常规禁食禁饮，均不应用术前药。入室开放上肢静脉，输注乳酸纳林格注射液，监测生命体征：心电图、血压、脉搏氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、呼气末二氧化碳(pressure of end-tidal carbon dioxide， PETCO2)和脑电双频指数(bispectral index，BIS)，连接BCP-100型丙泊酚闭环靶控输注系统(北京思路高医疗科技有限公司)，使用时预先在闭环靶控输注系统上输入年龄、身高、体重，设置目标BIS值为40～50。依次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液0.3 μg/kg、依托咪酯0.25 mg/kg，靶控输注丙泊酚(批号1708152，四川国瑞药业有限责任公司)，初始血浆靶浓度设置为3 mg/L，意识消失时静脉注射顺式阿曲库铵0.2 mg/kg行气管插管术，连接呼吸机行机械通气，潮气量6～8 mL/kg，通气频率12～15次/min，吸呼比为1∶2，维持PETCO2 35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。丙泊酚闭环靶控输注，自动调节血浆靶浓度，各组均靶控输注瑞芬太尼，血浆靶浓度为2～6 μg/L，间断注射顺式阿曲库铵维持肌肉松弛。所有患者麻醉诱导前10 min静脉注射右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号201601081，规格2 mL∶200 μg)0.5 μg·kg-1·h-1，之后右美托咪定0.5 μg·kg-1·h-1持续泵注，手术结束时停用丙泊酚、瑞芬太尼和右美托咪定。腹腔镜气腹的腹内压力在12～14 mmHg之间。术毕患者意识、自主呼吸恢复，出现呛咳、吞咽反射，潮气量>6 mL/kg，SpO2在95%以上，血流动力学平稳后拔除气管导管。术中密切观察患者生命体征，当血压低于基础血压20%以上时使用升压药物，血压高于基础血压20%以上时则使用降压药物，使用阿托品治疗心动过缓。
表1 3组一般资料和术中各指标比较
Table 1 Comparison of general data and intraoperative indicators in three groups 
组别ASA分级(例数)Ⅰ级Ⅱ级体重指数手术时间(min)术中尿量(mL)总液量(mL)术中出血量(mL)青年组201524.6±2.592±14320±401 480±180105±15中年组181725.4±3.397±16340±301 450±170100±20老年组161925.7±4.696±12330±501 400±16095±25χ2/F值0.9150.8862.1732.1001.9742.102P值0.3390.4150.1190.1280.1440.127
1.4 观察指标 ①记录患者入室时(T0)、插管时(T1)、插管后1 min(T2)、插管后5 min(T3)、拔管时(T4)、拔管后10 min(T5)、拔管后1 h(T6)平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)和心率(heart rate，HR)，并在各时间点用血糖仪(雅培Optium Xceed)测量血糖水平，分别于手术当天上午8时、插管后1 min、拔管后1 h和2 h采集患者静脉血3 mL，化学发光法检测血清皮质醇浓度。②记录丙泊酚和瑞芬太尼的用量，以及患者呼吸恢复时间(停止泵注麻药时到患者出现稳定的自主呼吸)、苏醒时间(停止泵注麻药时到患者可以睁眼)、拔管时间(停止泵注麻药时到拔出气管插管)。③采用Ramsay评分[8]评价患者镇静效果：患者烦躁为1分；安静能合作为2分；嗜睡能听从指令为3分；睡眠状态但能唤醒为4分；难以唤醒为5分；不能唤醒为6分。④采用Riker镇静/躁动评分(sedation/agitation score，SAS)[9]评价拔管后10 min患者躁动程度：不能唤醒为1分；非常镇静，对疼痛有反应，但不能交流为2分；嗜睡，但可唤醒交流为3分；已唤醒，能轻松交流合作为4分；躁动焦虑，但安慰后安静为5分；反复安慰为6分；安慰后无效为7分。⑤记录不良反应发生情况：如低血压(基础血压下降30%以上，或收缩压<90 mmHg，或舒张压<60 mmHg)、心动过缓(HR<50次/min)、寒战(发生肌肉颤动)、恶心呕吐、呼吸抑制等。
1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用F检验、SNK-q检验、重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 血流动力学指标和血糖变化比较 随着时间延长，3组MAP、HR呈先降低后升高再降低的趋势，T1～3时降低， T4升高，T5～6时再降低，但均低于T0时，且老年组在T1～6均低于青年组和中年组，3组在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)；血糖随着时间延长，在青年和中年组呈先升高降低再升高再降低的趋势，在老年组呈先升高再降低的趋势，老年组波动较小，且在T1～6均低于青年组和中年组，3组在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 3组血流动力学指标和血糖变化比较
Table 2 Comparison of hemodynamic indexes and blood glucose changes in three groups
组别MAP(mmHg)T0T1T2T3T4T5T6青年组105±1290±1588±1085±995±990±987±9中年组109±1191±1489±1188±794±1089±1189±10老年组108±1582±1381±1080±1589±883±980±8组间F值=4.143 P值=0.000时点间F值=81.748 P值=0.000组间·时点间F值=3.183 P值=0.018组别HR(次/min)T0T1T2T3T4T5T6青年组85±874±8 72±873±8 75±8 72±10 72±8 中年组86±775±9 73±10 74±9 77±8 70±11 71±8 老年组87±969±965±864±968±10 65±10 65±9组间F值=5.769 P值=0.000时点间F值=89.045 P值=0.000组间·时点间F值=3.807 P值=0.000组别血糖(mmol/L)T0T1T2T3T4T5T6青年组6.7±1.114.4±2.514.4±2.813.1±2.314.9±2.98.8±1.1 8.9±1.3 中年组6.5±1.213.6±2.315.5±3.414.8±2.815.4±3.48.9±1.3 8.7±1.2 老年组6.4±1.59.7±1.89.9±1.710.4±2.110.3±1.86.8±1.56.6±1.5组间F值=27.735 P值=0.000时点间F值=325.665 P值=0.000组间·时点间F值=17.351 P值=0.000
2.2 皮质醇浓度变化比较 随着时间延长，3组皮质醇浓度呈先升高再逐渐降低的趋势，插管后1 min最高，之后逐渐降低；与青年组和中年组比较，老年组在插管后1 min、拔管后1 h和2 h皮质醇浓度明显降低；3组皮质醇在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 3组皮质醇浓度变化比较
Table 3 Comparison of cortisol concentration in three groups 
组别 皮质醇术日8时插管后1 min拔管后1 h拔管后2 h 青年组 355±36588±50494±47422±43中年组 334±38593±52465±51446±48老年组 341±35 453±36 383±35 366±31组间 F值=27.313 P值=0.000时点间 F值=375.399 P值=0.000组间·时点间F值=20.874 P值=0.000
2.3 麻药使用量和苏醒情况比较 青年组和中年组在麻药用量和苏醒情况等方面差异无统计学意义(P>0.05)；与青年组和中年组比较，老年组丙泊酚和瑞芬太尼用量减少(P<0.05)，而呼吸恢复时间、苏醒时间和拔管时间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 3组麻药使用量和苏醒情况比较
Table 4 Comparison of anesthetic dosage and awakening in three groups
组别丙泊酚用量(mg)瑞芬太尼用量(mg)呼吸恢复时间(min)苏醒时间(min)拔管时间(min)青年组679±1431.39±0.4511.50±3.6315.87±3.7417.10±4.42中年组668±1501.42±0.4111.98±3.15 16.13±3.62 17.34±4.16老年组 592±129∗#1.14±0.34∗#12.52±4.4416.36±4.2818.25±3.26F值3.9555.1040.6390.1390.814P值0.0220.0080.5300.8700.446
*P值<0.05与青年组比较 #P值<0.05与中年组比较(SNK-q检验)
2.4 Ramsay评分和SAS比较 3组SAS差异无统计学意义(P>0.05)；老年组Ramsay评分高于青年组与中年组(P<0.05)，而青年组和中年组Ramsay评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。
表5 3组Ramsay评分和SAS比较
Table 5 Comparison of Ramsay scores and SAS in three groups 
分)
组别Ramsay评分SAS青年组2.10±0.483.44±0.72中年组2.14±0.513.57±0.77老年组2.76±0.67∗#3.60±0.75F值15.3100.454P值0.0000.637
*P值<0.05与青年组比较 #P值<0.05与中年组比较(SNK-q检验)
2.5 不良反应比较 老年组不良反应发生率明显高于青年组和中年组(P<0.05)，见表6。
表6 3组不良反应比较
Table 6 Comparison of adverse reactions in three groups (n=35，例数)
组别低血压心动过缓恶心呕吐寒战合计(例数,%)青年组01405(14.29)中年组02316(17.14)老年组472215(42.86)∗#χ2 值5.510P值0.019
*P值<0.05与青年组比较 #P值<0.05与中年组比较(χ2检验)
3 讨 论
右美托咪定推荐负荷剂量为1 μg/kg ，维持剂量为0.2～0.7 μg·kg-1·h-1。研究表明，对于老年患者给予推荐的负荷量时可引起血压升高、心率减慢，甚至引发严重的心动过缓[10-11]。故本研究为避免老年患者心血管不良事件的发生，参照文献给予右美托咪定推荐负荷剂量0.5 μg/kg和维持剂量0.5 μg·kg-1·h-1[12-13]。
在苏醒期，拔管、疼痛等因素刺激患者，不仅会影响血流动力学稳定，还会激活患者体内应激系统，直接影响患者术后恢复，应激时下丘脑的兴奋导致促肾上腺皮质激素的分泌，进而引起皮质醇水平的突然升高[14-15]。皮质醇将体内储存的氨基酸和脂肪动员起来，使其用于合成葡萄糖，从而引起血糖升高[8]。因此，监测血糖和皮质醇水平可以反映手术后的代谢应激反应以及右美托咪定抑制这种应激反应的作用。故本研究选用血糖和皮质醇作为评价应激反应程度的指标。
本研究结果还显示，随着时间延长，3组MAP、HR呈先降低后升高再降低的趋势，T1～3时降低， T4升高，T5～6时再降低，但均低于T0时，且皮质醇浓度呈先升高再逐渐降低的趋势。说明右美托咪定对不同年龄妇科腹腔镜手术患者围术期应激反应的抑制作用，这与既往研究结果一致[16]，这可能与右美托咪定抗交感作用有关。本研究结果还显示，与青年组和中年组比较，老年组在各时间点MAP、HR、血糖和皮质醇浓度降低。说明右美托咪定可抑制围术期应激反应的作用具有年龄差异，老年组右美托咪定的对围术期应激反应的抑制作用更为明显，这可能与以下几个方面有关：①老年患者白蛋白浓度降低导致非结合的血药浓度升高，中枢神经发生退行性变，使其对药物的敏感性增强[17]，本研究老年组丙泊酚和瑞芬太尼用量减少也恰恰说明了这一点，但呼吸恢复时间、苏醒时间和拔管并无差异，可能与本研究采用丙泊酚闭环靶控输注从而减少丙泊酚和瑞芬太尼用量有关；②药物代谢能力减退，从而使麻醉药物在体内残留，作用的持续时间延长；③老年患者中枢神经系统功能降低，α2受体减少，蓝斑核内神经递质减少，导致其对右美托咪定敏感度相对增强，增强了镇静效果[18-19]，这在本研究各组Ramsay评分中也得到体现，老年组Ramsay评分大于青年组和中年组。
右美托咪定对血流动力学存在双相调节作用，在持续泵注后，患者交感神经紧张度明显降低，使血管舒张，从而引起低血压和心动过缓等不良反应[20]。本研究老年组不良反应发生率为42.86%，明显高于青年组和中年组(P<0.05)。这也进一步证实了应用右美托咪定的药代学和药效学存在年龄差异，老年患者对右美托咪定更敏感，持续输注后不良反应发生较多。右美托咪定用于老年患者的适宜剂量还需要进一步探讨。由于本研究样本量较少，数据可能存在偏差，故需要更大样本的研究。
综上所述，右美托咪定可抑制不同年龄妇科腹腔镜手术患者围术期应激反应，增加镇静效果，且存在年龄差异，老年患者应激反应的抑制作用更明显，但不良反应发生也随之增加，使用过程中可根据患者年龄调整右美托咪定的剂量。
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