慢性肺心病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)是支气管、肺组织或肺部血管等部位发生病变，肺血管内皮细胞损伤，肺血管重塑，引起肺血管阻力增加，肺动脉压力增高，使右心扩张、肥大，伴有右心衰竭的综合征。临床治疗关键是降低肺动脉压、降低右心室负荷[1-2]。治疗和预后尚未取得满意效果，目前仍是临床上的难题。相关研究表明，和肽素在CPHD伴心力衰竭患者中可显著升高，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)在肺动脉高压的形成过程中起非常重要作用[3-4]。重组人脑利钠肽(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)治疗的临床效果以及对和肽素、5-HT浓度的影响备受关注。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选取2016年8月—2018年12月在我院呼吸内科和老年病科住院的CPHD患者120例，男性71例，女性49例；年龄 64～81岁，平均(70.41±6.08)岁。入选标准：患者均符合中华医学会呼吸病学会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中合并CPHD的诊断标准[5]。应用改良版英国医学研究会(modified Medical Research Council，mMRC)呼吸问卷对呼吸困难严重程度进行评估[6]，mMRC≥2分。排除标准：肝肾功能不全者，严重血液系统、免疫系统疾病者，其他心脏病患者。将患者随机分为治疗组与对照组各60例。2组性别、年龄、身高、体重等差异均无统计学意义(P>0.05)。
本研究经医院伦理委员会批准；入选患者均知情同意。
1.2 治疗方法 对照组给予常规原发病治疗及减轻心脏负荷治疗；治疗组在常规原发病治疗及减轻心脏负荷治疗的同时加用NT-proBNP。NT-proBNP第1天给予负荷量1.5 μg/kg，之后维持量0.01 μg·kg-1·min-1，持续泵入。治疗10 d。
1.3 观察指标 ①治疗效果：显效，mMRC降低≥2分；有效，mMRC降低1分；无效，mMRC无降低或升高。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②检测肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)、肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure，MPAP)应用彩色多普勒超声心动图检测仪；检测肺总量(total lung capacity， TLC)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、1秒用力呼出量/用力肺活量比值(ratio of forced expiratory volume per second to FVC，FEV1/FVC)应用Master Screen肺功能仪；测定6分钟步行试验(6 minutes walking test，6-MWT)。③于治疗前、治疗10 d后，分别抽取外周静脉血5 mL。5-HT、和肽素检测采用酶联免疫吸附测定法，试剂盒分别购自美国Quantikine、USCNK、Phoenix Pharmaceuticals公司，均按说明书进行操作；应用Cardiac Reader 自动检测分析仪测定NT-proBNP。
1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较分别采用两独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 2组临床疗效比较 (n=60，例数，%)
组别显效有效无效总有效对照组22(36.67)27(45.00)11(18.33)49(81.67)治疗组33(55.00)23(38.83)4(6.67)56(93.33)Z/χ2值2.3204.901P值0.0200.023
2.2 2组治疗前后肺功能比较 治疗前，2组TLC、FVC、 FEV1/FVC等肺功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组肺功能各项指标较治疗前均得到改善(P<0.05)，且治疗组TLC、FVC、FEV1/FVC好转程度较对照组更明显(P<0.05)。见表2。
表2 2组治疗前后肺功能指标比较 
组别TLC(L)治疗前治疗后FVC(L)治疗前治疗后FEV1/FVC(%)治疗前治疗后对照组3.11±0.573.72±0.74∗2.05±0.382.59±0.62∗50.55±8.6361.17±10.01∗治疗组3.24±0.664.49±0.83∗2.09±0.472.96±0.54∗50.49±7.5778.62±9.73∗t值1.2113.4591.4523.2270.78112.439P值0.2540.0060.1510.0090.4530.001
*P值<0.05 与治疗前比较(配对t检验)
2.3 2组治疗前后PASP、MPAP、5-HT浓度比较 治疗前，2组PASP、MPAP、5-HT差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组PASP、MPAP及5-HT均下降(P<0.05)，且治疗组下降程度较对照组更明显(P<0.05)。见表3。
表3 2组治疗前后PASP、MPAP、5-HT比较
组别PASP(mmHg)治疗前治疗后MPAP(mmHg)治疗前治疗后5-HT(ng/L)治疗前治疗后对照组67.17±9.9154.77±10.52∗53.02±11.8439.53±9.62∗234.04±24.62171.12±27.62∗治疗组68.25±13.3545.48±11.73∗51.04±12.5430.94±10.21∗247.14±21.41118.14±29.37∗t值1.4198.4071.8347.6781.4057.286P值0.1860.0010.0970.0010.1910.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)；1 mmHg=0.133 kPa
2.4 2组治疗前后NT-proBNP、和肽素及6-MWT比较 治疗前，2组NT-proBNP、和肽素及6-MWT差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组NT-proBNP、和肽素及6-MWT均得到改善(P<0.05)，且治疗组改善程度较对照组更明显(P<0.05)。见表4。
表4 2组治疗前后NT-proBNP、和肽素和6-MWT比较
组别NT-proBNP(ng/L)治疗前治疗后和肽素(pmol/L)治疗前治疗后6-MWT(m)治疗前治疗后对照组5482.86±137.611976.39±137.36∗56.14±10.4237.27±9.57∗144.16±43.01259.12±31.46∗治疗组5573.02±159.22868.11±142.92∗55.53±11.6824.23±10.21∗137.17±40.14406.14±37.49∗t值0.64515.0270.8378.1901.00210.409P值0.5330.0010.6380.0010.3400.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.5 相关性分析 Pearson相关分析显示，随着CPHD急性加重患者病情逐渐加重，患者血清中和肽素和5-HT浓度出现逐渐升高趋势，均呈正相关关系(r=0.816、0.637,P<0.05)。
3 讨 论
CPHD常因呼吸道感染诱发急性加重，因缺氧、呼吸衰竭、心力衰竭、胃肠道淤血、内环境紊乱、水钠潴留等，从而诱发肺循环血管阻力升高，右心室扩张、肥厚，伴有右心功能衰竭、肺功能不全。CPHD患者急性加重期引起神经内分泌系统的过度激活[7]。可能与以下因素有关：①慢性缺氧产生继发性红细胞增多，血液黏稠度增加，血容量增多，致使肺动脉压升高；②激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renal-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，水钠潴留，造成心脏负荷增加；③慢性缺氧时机体内环境紊乱，如白三烯、5-HT、血管紧张素Ⅱ、血小板活化因子等活性物质释放增加，导致肺部血管收缩，肺动脉高压形成。该病发病率随年龄的增长逐渐升高，并发症多，大多数预后不良[8]。临床以纠正缺氧和二氧化碳潴留、改善呼吸功能为主，但未达到明显改善其症状及预后的效果。
5-HT是一种由肠道内嗜铬细胞分泌的肺血管活性因子，引起血管平滑肌细胞的增生和肥大，参与血管重建；同时还引起肺血管收缩，在肺动脉高压的形成和发展中起重要作用[9]。和肽素是精氨酸加压素(arginine vasopessin，AVP)前体的羧基肽，AVP 有收缩周围血管、调节渗透压、抗利尿等的生理功能。和肽素在AVP的成熟、转运以及对细胞内加工等方面起重要作用[10]。当机体发生感染、酸中毒、低氧血症等状态时，和肽素大量释放进入血，可用于评价机体应激反应[11]。研究发现，当心室受损或心室机械牵张力增强时，血液中和肽素浓度显著升高，是心力衰竭最有意义的预警和预测患者终末事件的因素[12]。本研究Pearson相关性分析提示，随着CPHD急性加重患者的病情逐渐加重，患者血清中5-HT浓度出现逐渐升高趋势，并随治疗后病情好转，逐渐下降。
本研究结果显示应用NT-proBNP治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。NT-proBNP是由心室心肌细胞合成分泌的评估心脏收缩功能的激素，引起其释放增多的因素是心室压力增高或心室扩张，是评价心力衰竭疗效和预后的重要临床指标[13]。CPHD时引起右心室容量和压力负荷过重，肺动脉高压形成过程中有NT-proBNP参与并起着重要的作用[14]。当心功能不断恶化时，心室肌细胞将加大其分泌，使其浓度显著升高。NT-proBNP浓度的升高为心脏不良事件的独立预测因素[15]，抑制神经激素的活性是治疗CPHD的关键。本研究通过应用NT-proBNP治疗，患者PASP、MPAP均下降。提示NT-proBNP在CPHD急性加重期患者病情恢复中具有重要作用。
NT-proBNP是具有模拟内源性脑钠肽激素原分裂后的无活性的 N 末端片段。是一类非洋地黄类抗心力衰竭药物，起效时间快(2～15 min)，最大药效持续时间长(30 min～1 h)。不仅扩张血管、降低心脏前后负荷，还降低终末期心力衰竭患者血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量的途径抑制心室重构，延缓心功能恶化进程。此外，还具有其他的多重作用：①拮抗心肌的纤维原细胞、血管平滑肌细胞，抑制肾脏近曲小管的重吸收，提高肾小球滤过率，促进排钠，具有利尿作用[16]；②抑制交感神经，降低神经内分泌系统的心脏毒性，减缓心室重构；③拮抗RAAS系统，抑制相关激素的分泌，降低血清炎症因子水平，减轻炎症应激状态；④与内皮细胞与血管平滑肌鸟苷酸环化酶偶联的受体结合，选择性扩张冠状动脉和肺血管，调整血管的压力负荷[17]。NT-proBNP通过扩张血管、利尿、抑制神经内分泌系统过度激活状态、对心室重构有效拮抗等途径改善心功能，并且不升高心率[18]。当CPHD患者处于急性加重期时，机体BNP水平由于肺动脉高压、心力衰竭致其在血液中的浓度进一步增加。患者慢性缺氧引起肺部血管重塑、血管炎等，毛细血管网有不同程度的损毁，导致机体清除BNP的水平明显下降[19]。研究表明，持续静脉滴注NT-proBNP后，患者肺血管压力下降，肺循环及体循环血流动力学状态得到改善，血浆中5-HT水平下降，对肺动脉高压有较好的治疗作用，可迅速缓解患者的呼吸困难及全身临床状况。
总之，NT-proBNP能在短时间内明显改善临床表现和心脏功能，降低肺动脉高压，能显著减少患者住院日，改善患者生活质量及预后。目前需进一步扩大样本量对患者远期预后进行随访。
[1] 焦文妤，崔志军.不同他汀类药物对老年慢阻肺合并慢性肺心病患者肺功能及生活质量影响研究[J].陕西医学杂志,2018,47(8):1063-1065.
[2] 王月宾,苏娴,严方涛,等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期伴发肺动脉栓塞的危险因素及早期无创正压通气疗效分析[J].内科急危重症杂志,2018,24(1):46-49.
[3] 赵玉清，袁桂莉，张进顺，等.和肽素联合N末端B型利钠肽原评估慢性心力衰竭患者预后的价值[J].中国循环杂志，2014，29(4)：275-278.
[4] 范家珊,张丽杰,梁光春,等.低氧性肺动脉高压与血浆5-羟色胺、血栓素水平的相关性[J].实用医学杂志，2012，28(7)：1135-1136.
[5] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36(4)：255-264.
[6] 柳涛，蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(GOLD2011年修订版)介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):1-12.
[7] 王淑锦,靳娜,刘素阁,等.阿托伐他汀联合法舒地尔治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭的临床观察[J].中国药师,2018,21(9):1604-1607.
[8] 李旭,刘洪洲,王洪建,等.肺心病患者流行病学调查和不良预后的影响因素分析[J].国际医药卫生导报,2018,24(9):1332-1334.
[9] 唐琴,秦光梅.内皮细胞与低氧性肺动脉高压的发病机制[J].临床肺科杂志,2015,20(8):1512-1515.
[10] 杨明晖,吕田,隋希喆,等.血浆和肽素水平在慢性心力衰竭诊断中的意义[J].中国老年学杂志,2017,37(11):2679-2682.
[11] 戎成振，卢家忠，王洪巨.慢性心力衰竭患者血浆Copeptin、NT-proBNP表达变化的意义[J].山东医药,2018,58(1):49-51.
[12] Balling L, Gustafsson F. Copeptin in heart failure[J]. Adv Clin Chem,2016,73(6):29-64.
[13] 高枫，韩肖肖，毕云,等.慢性心衰患者血清NT-proBNP和cTnI联合检测及临床意义[J].陕西医学杂志,2017,46(3):325-327.
[14] 张莹，冯伟，燕存子,等.肺栓塞大鼠血管活性物质改变及抗凝药物对其影响[J].中国应用生理学杂志,2015,31(2):178-181.
[15] Jia J,Chang GL,Qin S,et al. Comparative evaluation of copeptin and NT-proBNP in patientients with severe acute decompensated heart failure,and prediction of adverse events in a 90-day follow-up period:aprospective clinical observationtrial[J]. Exp Ther Med,2017,13(4):1554-1560.
[16] Fajardo J，Heywood JT，Patterson JH，et al. Natriuretic peptides for the treatment of acute heart failure: a focus on nesiritide in recent clinical trials[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther，2015,13(7)：743-751.
[17] 马小宁，康志敏，胡晓宁，等.冻干重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的效果观察[J].河北医科大学学报,2017,38(7):829-831.
[18] 王颖，姜世平.重组人脑利钠肽治疗终末期心力衰竭临床评价[J].中国药业,2019,28(2):61-64.
[19] 刘伟明,张天镇,王刚.头孢他啶联合左氧氟沙星治疗心力衰竭患者肺部感染的疗效及其对IL-6、TNF-α和BNP水平的影响[J].临床和实验医学杂志，2016,15(4):364-367.