艾普拉唑联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的效果及安全性分析

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是外科常见急腹症之一，具有起病急、发展快、预后差等特点，可引起多器官功能障碍综合征(multi-organ dysfunction syndrome，MODS)，据报道其病死率高达20%～30%[1]。目前临床治疗SAP的常规措施如禁食、补液、胃肠减压、早期肠内营养等，但单用上述常规治疗无法改变疾病病理表现，且改变胰蛋白酶超反应状态方面效果欠佳[2]。生长抑素通过抑制胆囊收缩、消化酶的分泌，降低胰腺外分泌，抑制早期细胞因子的瀑布效应以及刺激网状内皮系统，对胃肠道黏膜细胞、肝细胞等起到保护作用[3]。艾普拉唑是目前抑制胃酸作用最强的质子泵抑制剂，是临床治疗十二指肠溃疡及各种酸性疾病的有效药，具有保护正常黏膜屏障功能的作用，已在临床广泛使用[4]。本研究旨在观察艾普拉唑联合生长抑素治疗SAP的效果及安全性，并探讨其对患者氧化应激水平的调节作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年1月—2017年12月我院收治的SAP患者98例，按随机数字表法分为对照组和治疗组各49例。对照组，男性34例，女性15例；年龄24～67岁，平均(47.01±5.15)岁；病程6～43 h，平均(18.09±2.21) h；改良Marshall评分[5](3.03±0.74)分。治疗组男性36例，女性13例；年龄27～69岁，平均(46.93±5.18)岁；病程5～44 h，平均(18.78±2.41) h；改良Marshall评分(3.16±0.69)分。2组上述资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)及SAP诊断标准参见《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海)》[6]拟定：

1.2.1 AP诊断标准临床上符合以下3项特征中的2项，即可诊断为AP：①与AP符合的腹痛(急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，常向背部放射);②血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍正常上限;③增强CT/MRI或腹部超声显示AP影像学改变。

1.2.2 SAP诊断标准符合AP诊断标准，伴有持续性(>48 h)器官功能障碍(单器官或多器官)，改良Marshall评分≥2分。

1.3 纳入标准 ①年龄：20～70岁；②初次诊断为胰腺炎；③符合SAP诊断标准；④发病至入院48 h内；⑤患者及其家属知情，且签署知情同意书；⑥患者依从性好。

1.4 排除标准 ①妊娠或哺乳期妇女；②伴恶性肿瘤者；③伴严重心肺基础性疾病者；④伴有精神病者；⑤就诊前1周内使用过生长抑素或质子泵抑制剂者；⑥对本研究药物过敏者。

本研究经医学伦理委员会审批通过。

1.5 治疗方法基础治疗给予常规干预措施，包括禁水、禁食，抗生素控制感染，纠正电解质、酸碱紊乱，持续胃肠减压，抑制胃液和胰液分泌等[7]。对照组采用注射用生长抑素(默克雪兰诺有限公司，批准文号：H20140873)治疗，3 mg/次，溶于0.9%氯化钠注射液中维持静脉微量泵入(0.5 mg/h);治疗组在对照组基础上给予艾普拉唑肠溶片(丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：H20070256)，每日晨起空腹吞服(不可咀嚼)，2片/次，1次/d。2组疗程均为14 d。

1.6 观察指标 ①记录2组腹痛缓解、腹胀缓解、肠鸣音恢复、肛门排便、体温恢复时间。②2组并发症情况：记录4周内2组MODS、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)发生率及病死率。③2组安全性评价：记录2组治疗期间不良反应发生情况。④晨起空腹下抽取患者外周血，3 000 r/min离心10 min，提取血清；分别在治疗前后采取酶联免疫吸附测定法检测2组血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平。

1.7 统计学方法应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采取配对t检验和两独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组症状、体征恢复时间比较治疗组腹胀缓解、腹痛缓解、肠鸣音恢复、肛门排便、体温恢复时间均明显短于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组症状、体征恢复时间比较
Table 1 Comparison of recovery time of symptoms and signs between two groups

2.2 2组MODS、ARDS发生率及病死率比较在4 周内，治疗组MODS和ARDS发生率均低于对照组(P<0.05)，2组病死率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 2组不良反应比较 2组头痛头晕、恶心呕吐、腹泻、皮疹、胸闷发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 2组血清SOD、MDA、GSH-Px水平比较治疗后，2组血清SOD、GSH-Px水平均明显升高，MDA明显降低(P<0.05)；治疗组治疗后血清SOD、GSH-Px水平均明显高于对照组，MDA明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清SOD、MDA、GSH-Px水平比较
Table 4 Comparison of serum levels of SOD,MDA,GSH-Px between two groups

3 讨论

SAP患者体内分布着大量生长抑素受体，生长抑素通过结合这些受体，大大降低了胰腺外分泌及合成环磷酸腺苷；同时生长抑素能够抑制迷走神经兴奋，降低血流量，减少胰酶胰液的分泌，缓解炎症[7-8]。

SAP发生过程中胰腺坏死组织继发细菌感染与肠道细菌移位、内毒素血症有关，而肠道细菌移位、通透性增加主要归于肠黏膜屏障的功能遭到损害，故肠黏膜屏障功能损害是SAP发生级联反应的关键病理环节[9]。因此，保护黏膜屏障功能及防治肠道黏膜屏障损伤是SAP的重要防治原则。艾普拉唑是新一代质子泵抑制剂，易结合H+-K+-ATP酶，形成不可逆的酶抑制复合物，发挥抑酸效应[10]。艾普拉唑结构为苯并咪唑类，与奥美拉唑的化学结构相似，但在吡啶环上用氢取代了甲基，在苯并咪唑上用吡咯环取代了氢，这一变化使艾普拉唑更能有效抑制胃酸分泌，减少胃黏膜的酸暴露时间，国内外文献报道艾普拉唑在抑酸方面较奥美拉唑作用更强及持续时间更长[11-12]。既往研究证实，奥美拉唑可通过选择性作用于胃黏膜壁细胞，抑制胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上的H+-K+-ATP 酶的活性，以抑制胃酸分泌[13]。有文献报道，生长抑素联合奥美拉唑治疗SAP患者疗效显著，并发症少，可降低病死率，且对患者腹内高压和肠道黏膜屏障功能有改善作用[8]。

本研究采取艾普拉唑联合生长抑素治疗SAP取得满意效果，治疗组腹胀缓解、腹痛缓解、肠鸣音恢复、肛门排便、体温恢复时间均短于对照组，说明艾普拉唑联合生长抑素治疗SAP可促进症状改善。SAP肠黏膜屏障损伤可诱发全身性炎症反应综合征等并发症，甚至发生MODS 。本研究观察发现，在4 周内治疗组ARDS和MODS发生率均低于对照组，提示艾普拉唑联合生长抑素治疗SAP在防治肠黏膜屏障损伤方面效果更佳。既往报道艾普拉唑肠溶片的不良反应95%左右发生于用药9 d 以内，以胃肠道反应、皮疹、神经系统反应多见[4]。本研究观察了艾普拉唑联合生长抑素治疗SAP 14 d内不良反应发生情况，2组头痛头晕、恶心呕吐、腹泻、皮疹、胸闷发生率差异均无统计学意义，与既往报道基本一致，说明艾普拉唑联合生长抑素治疗SAP较单用生长抑素未明显增加不良反应。

SAP病程中组织自身消化可引起机体氧化/抗氧化失衡，即出现氧化应激反应，产生大量氧自由基、活性氧，引起胰腺组织的脂质过氧化损害，促进血管收缩亢进，增加血管的通透性和胰腺组织缺血坏死程度，最终组织脏器由于缺血发生不可逆性坏死[14]。SOD 是人体内的重要抗氧化酶，能反映机体清除氧自由基的能力；GSH-Px是一种过氧化氢分解催化酶，能够清除活性氧和自由基，从而抑制机体的脂质过氧化反应；MDA 可反映氧自由基的脂质过氧化损害程度，其水平越高说明机体的氧化应激反应越强。三者均是评价机体氧化应激反应严重程度的常用指标[15-16]。本研究结果显示，治疗后，治疗组血清SOD、GSH-Px水平明显高于对照组，MDA明显低于对照组。表明艾普拉唑联合生长抑素可能通过改善SAP患者的氧化应激程度而发挥治疗作用。

综上所述，在基础治疗的同时，应用艾普拉唑联合生长抑素治疗SAP可促进症状改善，降低ARDS和MODS发生率，且安全性好，其疗效可能与抑制氧化应激水平有关。

[1] 李新江,方艳伟,魏浩飞,等.早期持续性高容量血液滤过对重症急性胰腺炎急性肺损伤患者的影响[J].河北医科大学学报,2016,37(2):198-201.

[2] 田喆,谢晓晶,孙书林,等.黄连素对重症急性胰腺炎大鼠炎症反应的影响[J].海南医学,2018,29(4):448-451.

[3] 王海燕.乌司他丁联合生长抑素治疗老年急性重症急性胰腺炎患者的疗效及对血清炎症因子的影响[J].中国老年学杂志,2015,35(19):5554-5555.

[4] 秦湘红.77例艾普拉唑肠溶片不良反应分析[J].今日药学,2017,27(4):265-268.

[5] 吴璟奕,许志伟,毛恩强,等.改良Marshall评分和APACHE-Ⅱ评分对急性胰腺炎严重度和预后的比较[J].腹部外科,2016,29(6):424-427.

[6] 王兴鹏,李兆申,袁耀宗,等.中国急性胰腺炎诊治指南(2013,上海)[J].中华胰腺病杂志,2013,13(2):73-78.

[7] 陈曦,孙霞,夏兴洲,等.埃索美拉唑联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2016,32(14):1279-1282.

[8] 刘晓政,郭一民.生长抑素联合奥美拉唑对重症急性胰腺炎患者腹内高压及肠道黏膜屏障功能的影响[J].中国老年学杂志,2015,35(6):1479-1481.

[9] 张晓.胰瘅方内服和灌肠对重症急性胰腺炎肠黏膜屏障功能的影响[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(16):187-191.

[10] 吴永城,曾繁之,吴兴强,等.艾普拉唑序贯疗法对消化性溃疡患者血清一氧化氮和白细胞介素-17表达的影响[J].广东医学,2015,36(9):1430-1432.

[11] Periclou AP,Goldwater R,Lee SM,et al. A comparative pharmacodynamic study of IY-81149 versus omeprazole in patients with gastroesophageal reflux disease[J]. Clin Pharmacol Ther,2000,68(3):304-311.

[12] 周丽雅,林三仁,杨云生,等.艾普拉唑对十二指肠溃疡患者胃内pH值的影响[J].中华内科杂志,2010,49(4):290-292.

[13] Varallo FR,de Nadai TR,de Oliveira ARA,et al. Potential adverse drug events and nephrotoxicity related to prophylaxis with omeprazole for digestive disorders:a prospective cohort study[J]. Clin Ther,2018,40(6):973-982.

[14] Yu QH,Zhang PX,Liu Y,et al. Hyperbaric oxygen preconditioning protects the lung against acute pancreatitis induced injury via attenuating inflammation and oxidative stress in a nitric oxide dependent manner[J]. Biochem Biophys Res Commun,2016,478(1):93-100.

[15] Jiang W,Tang L,Zeng J,et al. Adeno-associated virus mediated SOD gene therapy protects the retinal ganglion cells from chronic intraocular pressure elevation induced injury via attenuating oxidative stress and improving mitochondrial dysfunction in a rat model[J]. Am J Transl Res,2016,8(2):799-810.

[16] Wu H,Luo T,Li YM,et al. Granny Smith apple procyanidin extract upregulates tight junction protein expression and modulates oxidative stress and inflammation in lipopolysaccharide-induced Caco-2 cells[J]. Food Funct,2018,9(6):3321-3329.

艾普拉唑联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的效果及安全性分析

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Efficacy and safety of Aprazole combined with Somatostatin in the treatment of severe acute pancreatitis

2 结果

3 讨论