不同液体复苏策略对创伤性休克伴TIC患者的凝血功能、免疫调节及疗效的影响

创伤已成为次于肿瘤、心脑血管疾病的人类第三大致死原因[1]。最新的研究显示，高达84.9%的创伤性休克患者在入院时存在不同程度的创伤性凝血功能异常(trauma induced coagulopathy，TIC)，常引发弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)及死亡等严重并发症，故创伤性休克伴TIC患者的早期液体复苏救治就显得极为重要[2]。传统以积极液体复苏(active liquid resuscitation，AFR)为主，可快速维持有效的循环血量，提高重要脏器组织灌注及氧供。近年来Epstein等[3]研究发现，AFR治疗中有25%～30%患者于抢救成功后出现内环境紊乱的现象，加重凝血功能障碍，救治效果不甚理想。损伤控制复苏(damage control resuscitation，DCR)作为一种新的液体复苏策略已被广泛应用于战伤，在救治休克、改善凝血功能障碍等方面发挥了确切的作用[4]。本研究将DCR引入创伤性休克伴TIC患者的液体复苏中，观察DCR、AFR 2种复苏方式对患者凝血功能、免疫调节水平及救治效果的影响，旨在为临床制定液体复苏方案提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2012年1月—2017年10月我院收治的94例创伤性休克伴TIC患者的临床资料。纳入标准：①TIC诊断标准活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT) 为正常值1.5倍以上或>60 s、凝血酶时间>21 s、纤维蛋白原<0.89 g/L、凝血酶原时间(prothrombin time，PT) 为正常值的1.5倍以上或>18 s、血小板计数<50×109/L，其中1项异常即可诊断；②创伤性休克患者；③急性病理学和慢性健康评价Ⅱ(Acute Physiology and Chronic health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)≥12分；④创伤严重度评分(Injury Severity Score，ISS)≥17分。排除标准：①既往有血液病及凝血功能障碍者；②伤前使用血小板相关药物者；③既往伴有慢性肝病史(Child-Pugh C级以上)；④妊娠者；⑤既往有严重慢性心、肺病史；⑥不能严格随访的患者；⑦入院内24 h死亡者或在我院治疗后转院者。2015年1月以前收治的46例患者应用积极液体复苏(AFR组)，男性29例(63.04%)，女性17例(36.96%)；年龄17～58岁，平均(36.36±7.92)岁；烧伤5例，坠落伤13例，交通事故伤15例，压砸伤7例，刀砍伤4例，其他原因伤2例；合并伤：血气胸20例，四肢关节骨折34例，脊柱骨折19例，骨盆骨折17例，腹部脏器损伤23例，大血管损伤13例。2015年2月以后收治的48例患者引入损伤控制复苏方式处理(DCR组)，男性31例(64.58%)，女性17例(35.42%)；年龄18～59岁，平均(37.12±8.32)岁；烧伤6例，坠落伤11例，交通事故伤17例，压砸伤6例，刀砍伤5例，其他原因伤3例；合并伤：血气胸19例，四肢关节骨折35例，脊柱骨折18例，骨盆骨折19例，腹部脏器损伤22例，大血管损伤14例。2组性别、年龄、受伤类型、合并伤构成等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般临床资料比较
Table 1 Comparison of two sets of general clinical data

1.2.1 常规救治流程患者入院后评估患者病情严重程度及可能并发风险，进行血流动力学等监测，尽快建立输液通道，保证呼吸通畅及重要脏器功能灌注，救治过程中严格遵循体温控制路径，防止低体温的发生，必要时可多科室联合会诊，明确病情，病情允许时及早实施手术干预。

1.2.2 AFR组治疗早期充分、快速、大量补充液体容量，乳酸林格液(山东鲁抗辰欣药业有限公司，国药准字0809055117)和等渗氯化钠(西南药业股份有限公司，国药准字H50021772)等晶体液为主1 500～2 000 mL，补充羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字H20103246)等胶体液1 000～1 500 mL，输入大量的血液替代品，血浆∶悬浮去白红细胞比例为4∶1，输注氨甲环酸注射液(广州白云山天心制药股份有限公司，国药准字H20056986)，平均动脉压(mean artery pressure，MAP)维持在80～100 mmHg后，进行止血探查处理。若患者血压难以维持，应用盐酸多巴胺注射液(广州白云山明兴制药股份有限公司，国药准字H44022388) 10～20 μg·kg-1·min-1。

1.2.3 DCR组治疗在复苏后60 min内给予晶体溶液(以乳酸林格氏液和等渗氯化钠为主)500～1 500 mL，再补充胶体溶液(羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液为主)500～1 000 mL，总的液体纳入量为1 000～1 500 mL，但注意如果合并严重颅脑损伤者，应避免使用乳酸林格液补液，晶体液、胶体液二者比约为2～3∶1，如果患者MAP达到50 mmHg时，限制性减慢补液速度，精确控制液体输入量，将MAP维持在70～80 mmHg，中心静脉压高于2.21 mmHg，谨防酸中毒的发生，若患者血压难以维持，应用多巴胺10～20 μg·kg-1·min-1；同时给予止血性复苏，新鲜冷冻血浆、浓缩红细胞、血小板建议按照1∶1∶1比例输注，若血库成分血制品供量有限时，需直接输注新鲜全血，联合氨甲环酸注射液处理；给予损伤控制性外科手术干预，积极手术止血。

1.3 观察指标检测复苏前20 min和复苏后12 h的国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、APTT、PT、D-二聚体；记录复苏后18 h 2组休克指数(shock index，SI)、MAP、血压波动幅度；检测复苏前20 min和复苏后12 h、24 h、48 h 2组磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)、血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)；记录复苏后96 h内DIC、MODS、急性呼吸窘迫综合征(acut respiratory distress syndrome，ARDS)发生率及复苏后1周存活率。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用两独立样本的t检验、配对t检验和重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同时间点2组凝血功能指标比较复苏前20 min 2组凝血功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；复苏后12 h DCR组凝血功能指标值显著低于AFR组(P<0.05)。见表2。

表2 不同时间点2组凝血功能指标比较
Table 2 Comparison of coagulation function between two groups at different time points

2.2 复苏后18 h 2组MAP、血压波动幅度、SI、总补液量比较复苏后18 h DCR组MAP、血压波动幅度、SI及总补液量明显低于AFR组(P<0.05)，见表3。

表3 复苏18 h 2组MAP、血压波动幅度、SI、总补液量比较
Table 3 Comparison of MAP,blood pressure fluctuation amplitude,SI and fluid volume between two groups at 18 h after resuscitation

2.3 2组免疫细胞因子、炎症介质比较复苏前20 min和复苏后24 h 2组PAF、PLA2差异无统计学意义(P>0.05)，复苏后12 h DCR组PAF、PLA2明显高于AFR组，复苏后48 h DCR组PAF、PLA2明显低于AFR组，其组间和组间与时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，而时点间差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组细胞因子、炎症介质指标比较
Table 4 Comparison of cytokines and inflammatory mediators between two groups

2.4 2组并发症发生率和存活率比较复苏后96 h内DCR组ARDS、DIC、MODS发生率明显低于AFR组，复苏后1周存活率DCR组明显高于AFR组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

3 讨论

随着高速交通、重工业的迅猛发展，道路交通伤、爆炸伤及砸压伤等高能量创伤导致的休克伴TIC的患者不断增加[5]。近年来，创伤性休克伴TIC患者的救治水平有所提高，但仍有大量难题亟待解决，其中液体复苏方法的选择一直是治疗难点及热点。DCR的理念及方法主要包括：①止血性复苏，早期应用血液制品联合抗凝血病药物使用；②低压复苏，既保证重要脏器的基本灌注，又避免血压波动的不利影响；③限制性液体复苏，严格限制晶体液的输入，防止稀释性凝血障碍、低体温发生，切实避免了 “致死三联征” 的发生，提高了国际战伤救治水平[6]。本研究将DCR用于休克伴TIC患者的诊疗中，与传统AFR进行比较，结果显示DCR、AFR 2组患者入院时受伤类型构成、ISS评分、MAP等病情差异无统计学意义，DCR较之AFR在维持血压稳定性、纠正休克指数、改善凝血功能、降低并发症发生率等方面优势明显。

创伤性休克的患者易发生TIC[7]，这可能与凝血因子、免疫调节因子、炎症介质的过度释放，激素调节的紊乱同时伴有休克、酸中毒、感染等多重致病因素叠加效益，激活内源性及外源性凝血系统有关[8]。因此，TIC是重症创伤性休克患者死亡的独立危险因素，纠正TIC是创伤性休克伴TIC患者液体复苏治疗的关键。临床上APTT、INR均是监测TIC较为有效的指标[9]，同时D-二聚体也很敏感，其含量升高表示机体处于高纤溶和高凝的病理状态，动态监测对于评价多发创伤伴TIC患者的预后及治疗效果有较为重要的意义[10]。本研究AFR组在复苏后18 h快速及大量输液(2 045.736±216.258) mL，血红蛋白及凝血因子被稀释，机体供氧能力下降，加重凝血功能障碍，同时大量液体灌注抑制患者肺泡氧合功能、心肌收缩功能及肾脏滤过功能，出现ARDS、MODS及死亡等严重并发症[11]，导致并发症发生率升高；DCR组采用允许性低血压复苏，在血压稳定70～80 mmHg范围内、保证机体的基本血液供应的前提下，血压波动幅度较之AFR组小，精确控制液体进入量(1 632.494±279.583)mL，源头上调控，防止血红蛋白及凝血因子被稀释，提高机体供氧能力，避免血压波动幅度过大对靶向器官(肺、心、肾等)造成副损伤[12]；同时止血性复苏，给予等比例成分输血联合止血药物治疗等诸多措施，有效改善凝血功能及休克状态，防止TIC的进展及恶化；复苏前2组凝血功能指标、SI比较差异无统计学意义，复苏后12 h DCR组凝血功能指标、复苏后18 h DCR组SI值明显优于AFR组；由于DCR对重要器官的保护，复苏后96 h DCR组并发症发生率明显低于AFR组，明显提高患者复苏后1周的存活率。说明DCR较AFR可以更好地改善创伤性休克伴TIC患者的凝血功能指标及预后，同时使液体复苏达到一个平衡点，既通过DCR适当恢复重要脏器的再灌注，又不过多地扰乱机体的内环境及代偿机制，进而优化治疗效果[13]。

创伤性休克伴TIC患者的病理改变是多种细胞因子、炎症介质参与的结果，致使不同水平层次的免疫应答丧失，导致相关并发症的发生，故炎症反应是影响复苏质量的重要指标之一[14]。诸多致病因子中，PAF是最为关键的始动因子，能增加毛细血管的通透性，导致微循环及细胞功能障碍；同时它能损害血管内皮细胞的抗凝功能，使凝血时间明显缩短，导致使机体处于高凝状态[15]，加重凝血功能障碍。PLA2是内毒素的生物活性最强的部分，使多种肠道细菌及病毒移位，导致炎症介质的大量外源性释放，致使机体出现全身炎症反应综合征[16]，如果复苏治疗介入不及时，PLA2致使炎症链级反应发生，导致DIC的发生，同时介导髓系抑制性细胞(myeloid suppressor cells，MDSCs)增殖或上调其活性[17]，激活机体免疫抑制机制，使肺部通透性明显降低，出现ARDS，加重凝血功能障碍，最终导致MODS，甚至死亡[18]。本研究复苏前20 min 2组PAF、PLA2等指标差异无统计学意义(P>0.05)，复苏后12 h DCR组PLA2明显高于AFR组(P<0.05)。提示积极液体复苏能有效减轻休克后早期的免疫抑制，这是由于早期大量液体灌注，有效减少毛细血管渗漏综合征的发生，改善微循环障碍，减轻肠黏膜缺血，一定程度上改善屏障功效，使血管通透性降低，减少PLA2、PAF等细胞因子及炎症介质入血，故AFR较DCR可更为有效地改善机体早期免疫调节功能。本研究复苏后24 h 2组PLA2、PAF等指标差异无统计学意义(P>0.05)，复苏后48 h DCR组PLA2、PAF明显低于AFR组(P<0.05)，24 h、48 h 2组PLA2、PAF值均先增加后减少，可能是由于随着复苏进程的发展，等渗氯化钠溶液可将大量细胞因子、炎症介质动员至外周血液中，使得PLA2、PAF值升高，由于液体复苏的介入，免疫应答发挥作用，致使多种致病因子及介质下降；应用DCR后48 h PLA2、PAF数值比该复苏方式24 h数值下降明显，但应用AFR后48 h PLA2、PAF数值比该复苏方式24 h数值轻度下降，致使48 h DCR组PLA2、PAF明显低于AFR组，说明随着病情发展，AFR对机体免疫调节作用优势不明显，而DCR优势更为显著。

综上所述，对于创伤性休克伴TIC患者应用DCR进行抢救治疗，能够更好地纠正患者的凝血功能障碍，有效救治休克，减少并发症发生，明显提高存活率，值得临床推广；而AFR改善患者早期免疫调节作用更为明显，故在液体复苏早期过程中注重对细胞因子及炎症介质的干预，适当增加补液量，可改善凝血功能障碍，提高创伤性休克伴TIC患者的救治水平。由于本研究纳入样本量少，观察时间短，还需在今后的临床工作中进一步探讨及总结。

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不同液体复苏策略对创伤性休克伴TIC患者的凝血功能、免疫调节及疗效的影响

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Effects of different fluid resuscitation strategies on coagulation function, immune regulation and therapeutic effect in patients with traumatic shock and TIC

2 结果

3 讨论