·指南解读·
国际骨循环研究会(Association Research Circulation Osseous，ARCO)成立于1973年，是迄今为止唯一致力于研究骨循环及其疾病，尤其是骨坏死的国际学会，其积极推动骨坏死领域的临床和基础研究。股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)的ARCO分期是 1991年ARCO在综合Ficat分期、Steinberg分期和日本骨坏死研究会分期后制定的分期系统，较之前的任何一种分期方法均更具影响力[1]。
ONFH的病因构成已为很多研究者所描述，分为创伤性和非创伤性两类。通常认为非创伤性占70%以上[2]，非创伤性ONFH病因多样，主要包括糖皮质激素相关性股骨头坏死(glucocorticoid associated osteonecrosis of the femoral head，GA-ONFH)和酒精相关性股骨头坏死(alcohol associated osteonecrosis of the femoral head，AA-ONFH)两类。面对非创伤性ONFH的复杂致病机制,除了ONFH的病因构成比例，还有许多领域值得研究。探索非创伤性ONFH病因学分类标准对该病临床研究和诊治意义重大。
鉴于此，2015年4月，ARCO提出了非创伤性ONFH病因学分类标准的相关设想,并在2019年制定了《股骨头坏死的ARCO病因学分类标准——第1部分:糖皮质激素相关性股骨头坏死》[3]《股骨头坏死的ARCO病因学分类标准——第2部分:酒精相关性股骨头坏死》[4]2个分类指南，现将上述指南解读如下。
糖皮质激素应用是非创伤性ONFH的主要病因。据报道，其中25%～50%的ONFH患者是使用糖皮质激素引起的[5-6]。该药作为多种免疫疾病的一线治疗药物和免疫调节药物，也常用于某些严重疾病的辅助治疗。有ONFH发病遗传倾向的患者应用糖皮质激素会更易发生ONFH，而没有发病遗传倾向的患者应用糖皮质激素则不太可能患上该疾病[7]。许多患者在大剂量糖皮质激素治疗开始后的几周内就会出现GA-ONFH，多数中重度ONFH患者需要手术治疗[8]。GA-ONFH患者往往存在不同原发病，故很难预测每例接受糖皮质激素治疗患者的GA-ONFH病情进展情况。
1.1 受试者有3个月应用糖皮质激素>2 g泼尼松龙(或等效激素)的用药史 研究表明，随着糖皮质激素用量增加，ONFH的发生率也随之增加[9]。前瞻性研究显示，15%～35%系统性红斑狼疮患者中可检测到GA-ONFH，GA-ONFH易感性取决于多种因素，包括遗传背景、糖皮质激素持续时间、剂量及原发疾病[10]。诱发ONFH的糖皮质激素的危险剂量及持续时间很难界定，导致大多数研究者不可避免地使用他们自己对GA-ONFH的判定标准。由于前期GA-ONFH研究人群的非同质性，致使无法对不同研究结果进行比较，也不能收集足够的数据对该病患者进行深入研究。鉴于此，ARCO专家组通过对系统性红斑狼疮和肾移植在内的成年患者的研究推导出关于糖皮质激素应用剂量和给药持续时间的标准，将“3个月应用糖皮质激素>2 g泼尼松龙(或等效激素)”作为GA-ONFH的第一条分类标准。无论基础疾病状况如何，ARCO建议采用该标准。
1.2 接受糖皮质激素治疗后2年内发病才能诊断为GA-ONFH 研究表明，糖皮质激素应用者存在ONFH的发病危险期[11]。前瞻性研究中提到，在不考虑症状仅通过追踪患者磁共振成像的情况下发现ONFH会在糖皮质激素应用后3～12个月内发生[12]。ONFH的自然病程研究已经比较详尽，约三分之一无症状的早期GA-ONFH患者在几个月到几年的时间里会出现症状或影像学表现[13]。事实上，ONFH发展和诊断之间有一定的时间差，患者出现疼痛症状即需要进行磁共振成像检查，否则诊断往往会被延误。有报道显示，269例GA-ONFH患者从糖皮质激素治疗到髋关节疼痛的中位时间为18个月，其中67%的患者在开始使用糖皮质激素后24个月内出现髋关节症状[14]。鉴于上述原因，ARCO专家组认为尽管过去有大剂量糖皮质激素应用史，但接受糖皮质激素治疗后2年内发病才能诊断为GA-ONFH。
1.3 患者不存在其他导致ONFH的危险因素 ARCO专家组目的是确定GA-ONFH的病因分类标准，为研究提供良好的同质研究人群。为了获得尽可能高的同质性，专家建议如果患者有大剂量使用糖皮质激素以外的其他危险因素，则不能将其归为GA-ONFH，这些因素包括创伤、酗酒、遗传性血液病、沉箱病、累及股骨头的放射治疗、癌症的非糖皮质激素化疗或 Gaucher病等。
自1922年首次提出酗酒与ONFH之间的关系以来，饮酒已被认为是非创伤性ONFH的一个重要危险因素[15]。流行病学研究报道20%～45%的ONFH患者与酗酒有关[16-17]。然而，尽管最近的荟萃分析显示酒精剂量与AA-ONFH之间具有统计学意义上的显著关系，但个体易感性方面依然存在很大差异，这不仅取决于酒精摄入剂量，而且依赖于患者的遗传倾向[18-19]。因此，很难实际确定一个统一的酒精临界量研究AA-ONFH。
AA-ONFH定义的不一致性对于多机构协作研究该疾病造成了极大的阻碍，影响到研究结论对比和对AA-ONFH的进一步认识。为了解决上述争端，笔者为AA-ONFH提供了统一标准和工具。
2.1 患者应有6个月以上的饮酒史，酒精摄入量>400 mL/周(或者各种含酒精饮料摄入量>320 g/周) 准确掌握每位患者的酒精摄入量是件很困难的事，患者记忆的偏差，长期不规律饮酒，不同浓度的酒，以及不同种类的酒均可能导致摄入量计算的偏差。评估酒精摄入量的方法包括回忆7 d内饮酒量、饮酒频率及频率变化趋势[20]。7 d回忆法需要患者提供过去7 d每天的饮酒量，这一方法在流行病学调查中被广泛应用[21]。究竟哪种方法最适合评估AA-ONFH患者酒精摄入量这一问题不是笔者研究的范畴。酒精摄入量在得到酒度数和体积后计算得出，尽管每个国家酒的标准不同，但酒精含量可以大致参照：啤酒和低度葡萄酒约为5%，红酒12%，烈酒40%。因此，酒精摄入量可以按照体积×酒精浓度×0.816(g/mL)计算。
2.2 按照上述酒精摄入量，患者在1年内发病，才能诊断为AA-ONFH 饮酒习惯和饮酒量均会影响到AA-ONFH的发展。长期规律饮酒者比偶尔饮酒者更容易患上ONFH[22-23]。然而到目前为止，没有研究证实从开始饮酒到ONFH发生的时间是多久，这是AA-ONFH与其他病因导致的ONFH的不同之处。在此次病因学分类中，ARCO委员会建议将持续饮酒时间大于6个月作为判断AA-ONFH的必要条件之一。
ONFH的自然病程已经很清楚了，一半以上的AA-ONFH患者在被发现的前几个月里就有症状，故ONFH诊断存在滞后。滞后原因往往是患者出现疼痛后才会进行检查，而磁共振成像并不常规应用于ONFH的筛查。由于并不知道酒精作用于股骨头的时间，故只能将开始饮酒到疾病确诊的时间长度作为分类标准的一部分。如非创伤性ONFH患者确诊前已经戒酒超过1年以上，则ARCO病因分类标准不将其纳入AA-ONFH。
2.3 患者不存在其他导致ONFH的危险因素 评估AA-ONFH可能混杂其他危险因素，如糖皮质激素应用、先天性患病遗传倾向,但其他危险因素对ONFH的作用很难评估，故 AA-ONFH的ARCO病因学分类标准将同时具有其他危险因素的患者如外伤史，糖皮质激素应用、放疗等均排除在外。
由于ONFH具有多种致病因素，直到现在，才刚刚建立起非创伤性ONFH病因学分类标准，以前的研究在没有明确依据的前提下往往采用各自的诊断标准或诊断方法。不同的标准和方法阻碍了对疾病整体的理解，也阻碍了通过收集和分析已发表的数据获得新的知识。
ARCO对GA-ONFH、AA-ONFH的病因学分类标准可以让临床医生和研究者将患者按统一标准分类。这一分类标准不同于诊断标准，ARCO不推荐将该标准应用于ONFH的临床诊断或处理法律问题的指导。作为以科研为目的的分类方案，其具有高特异性和低敏感性(假阳性率低)。该分类基于专家共识，而不是对患者临床资料的定量分析。所以，有效性和可靠性还需要今后的大样本试验进一步评估。
笔者希望通过ARCO的非创伤性股骨头坏死病因学分类标准的制定，将受试者划分为一个同质的群体，并加强对不同族裔人口的研究以及不同研究机构之间的协作研究，同时加强与内科医生的临床合作，在多中心或多种族的大型队列试验中加以验证，从而激发非创伤性ONFH在诊断和治疗方面的快速发展。
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