在人们生活质量持续改善、生活方式逐步变化的过程中，糖尿病的患病率随之升高，并在各类非传染性病症的患病率中排名前三。而2型糖尿病的患病率占90%以上。目前，对于血糖水平较高的2型糖尿病的治疗方案为早期胰岛素治疗，包括多次皮下注射及胰岛素泵持续泵入，与多次皮下注射比较，胰岛素泵持续泵入能够模拟机体正常的胰岛素分泌过程，具有安全、简便、疗效确切等优势。而胰岛素泵持续泵入联合回顾性实时动态血糖监测系统(real-time dynamic glucose monitoring system,RT-CGMS)方案即3C疗法[1]可以平稳地控制血糖、减少血糖波动性。2型糖尿病的发生与氧化应激密切相关，而应激反应的发生同机体血糖波动有一定的相关性，其中血糖变化或是一个主要因素，机体一旦出现氧化应激反应，则微循环会受到破坏，继而累及血管内皮细胞，与糖尿病慢性并发症存在相关性。已有的研究将血糖波动视为该病患者治疗效果欠佳和并发症发生的危险因子，且其评估价值是独立于糖化血红蛋白、餐后血糖及空腹血糖之外的[2]。平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycaemic excursion，MAGE)是最能体现血糖波动的“金标准”，对评价血糖波动情况具有重要意义。8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)被视为评估机体氧化应激及抗氧化效果的主要指标。有文献指出，2型糖尿病患者8-iso-PGF2α水平明显升高[3]。非对称性二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)与糖尿病内皮功能有一定的相关性，是评估该功能的重要指标,笔者前期的Meta分析结果表明，ADMA水平的升高与糖尿病微血管并发症的发生密切相关[4]。本研究旨在通过实时动态血糖监测观察血糖波动与血清8-iso-PGF2α水平、ADMA水平是否存在相关性，同时观察胰岛素泵联合实时动态血糖监测即3C方案对2型糖尿病患者血糖达标率、血糖水平、低血糖发生率及血清8-iso-PGF2α水平、ADMA水平的影响，从而寻找到2型糖尿病患者最优化的胰岛素治疗方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年9月—2017年9月于河北省人民医院内分泌科住院治疗2型糖尿病60例。入选标准：①均符合世界卫生组织2型糖尿病诊断标准；②年龄41～85岁；③血糖控制不佳，糖化血红蛋白在7.0%～12.0%之间；④自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准:①血浆丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶>100 U/L；②肾脏病症或肌酐清除率不足80 mL/min；③合并糖尿病急性并发症或严重伴发症；④伴有严重的心功能障碍、脑出血、脑梗死等；⑤伴有重症感染；⑥合并影响血糖的病症，如皮质醇增多症等；⑦进行激素及全身性糖皮质激素治疗；⑧备孕、孕妇或哺乳期女性。将60例患者随机分为2组：试验组30例，男性18例，女性12例，平均年龄(52.8±3.6)岁，平均病程(9.2±3.7)年；对照组30例，男性20例，女性10例，平均年龄(53.6±9.2)岁，平均病程(8.9±3.5)年。2组患者性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法 试验组接受722胰岛素泵(CSII+RT-CGMS+Carelink)治疗，使用门冬胰岛素注射液，初始剂量为体质量(kg)×0.5，其中基础胰岛素是总剂量的50%，另外的50%均分至三餐前给药，后期视患者的血糖水平进行适当调整。对照组接受每日多次皮下胰岛素治疗，门冬胰岛素注射液三餐前皮下注射，甘精胰岛素注射液睡前皮下注射，初始剂量为体质量(kg)×0.5，其中基础胰岛素是总剂量的50%，另外的50%均分至三餐前给药。所有患者在CGMS监测期间进餐定时、定量，固定日长运动时间及强度。
1.3 观察指标 患者均佩戴RT-CGMS即美敦力公司生产的722泵。佩戴722泵后同时启用CGMS功能，并于三餐前与睡前录入校对指血值。低血糖界定值设成3.9 mmol/L。视监测系统的组织液葡萄糖浓度、波动曲线与变化规律，在葡萄糖水平出现大幅度变化(屏幕显示↑、↑↑、↓、↓↓)时，采取相应的处理措施并指导患者积极配合，运用大剂量向导增加胰岛素，同时调整基础率或设置临时基础率控制血糖，以免出现血糖的大幅度变化，达到控制高血糖的同时又能预防低血糖。将目标血糖的峰值设成10 mmol/L，超过峰值且呈持续升高势态时重新设定矫正大剂量，超过峰值但低于13.9 mmol/L，血糖稳定或呈降低趋势，则不对矫正大剂量进行重新设定，血糖>13.9 mmol/L且未见降低势态，则重新设定矫正大剂量。观察第1～4天的平均血糖、血糖标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycaemic excursion，MAGE)、最大血糖搏动幅度(last amplitude of glycaemic excursion，LAGE)、连续72 h的血糖>10 mmol/L的曲线下面积、血糖<3.9 mmol/L的曲线下面积及低血糖风险指数。采用酶联免疫吸附测定法检测8-iso-PGF2α及AMDA水平，严格按照操作说明执行。
1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用两独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验，相关性采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组治疗前后SDBG、MAGE、LAGE水平比较 2组治疗前SDBG、MAGE、LAGE水平差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后上述指标均较治疗前降低，试验组下降更明显(P<0.05)。见表1。
表1 2组治疗前后SDBG、MAGE、LAGE水平比较
Table 1 Comparison of SDBG，MAGE，LAGE levels before and after treatment between two groups
组别SDBG(mmol/L)治疗前治疗后MAGE(mmol/L)治疗前治疗后LAGE(mmol/L)治疗前治疗后试验组3.55±0.221.45±0.33∗8.0±0.83.6±0.8∗12.8±2.44.2±1.6∗对照组3.60±0.341.80±0.42∗7.9±0.84.6±0.5∗12.3±2.44.4±1.5∗t值1.1102.7530.7404.3701.9005.100P值0.1390.0390.6300.0000.4350.000
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.2 2组低血糖发生率比较 试验组低血糖发生率13.3%(4/30)明显低于对照组的40.0%(12/30)，差异有统计学意义(χ2=9.370，P<0.05)。
2.3 2组治疗前后8-iso-PGF2α、ADMA水平比较 2组治疗前8-iso-PGF2α、ADMA水平差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后上述指标均较治疗前降低，试验组下降更明显(P<0.05)。见表2。
表2 2组治疗前后8-iso-PGF2α、ADMA水平比较
Table 1 Comparison of 8-iso-PGF2α and ADMA levels
before and after treatment between two groups
组别8-iso-PGF2α(ng/L)治疗前治疗后ADMA(μmol/L)治疗前治疗后试验组129.76±15.6282.83±8.79∗0.93±0.420.62±0.27∗对照组132.40±14.2993.98±7.01∗0.84±0.340.67±0.14∗t值0.2722.7530.2622.149P值0.5340.0070.4570.014
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.4 相关性分析 试验组治疗前后MAGE与8-iso-PGF2α、ADMA均呈正相关(r=0.825、0.504,P<0.05)。
3 讨 论
2型糖尿病由多种因素参与其发病过程,胰岛细胞受损引起胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗是其发病最重要的病理生理学机制。研究表明胰岛素泵强化治疗，具有平稳降糖、改善β细胞功能及胰岛素抵抗的作用，可防止并发症的发生；而3C治疗方案能够从多方面了解患者血糖水平与变化过程，有助于临床医生根据血糖的变化及时对治疗方案进行调整，从而使患者获得最佳的治疗，减少严重低血糖的发生及高血糖危象的潜在风险。关清华等[1]比较了3C组、胰岛素泵持续输注组、多次皮下注射胰岛素组的血糖监测及病情变化情况，结果显示3C组降糖速度快，同时血糖波动小，低血糖风险低。本研究3C组血糖波动及低血糖发生率也均明显低于胰岛素皮下注射组。因此，3C治疗方案是实现平稳达标、精细降糖的有效治疗手段。
氧化应激指因氧自由基代谢障碍导致的机体抗氧化防御功能降低、体内自由基堆积、机体功能受损。长期慢性高血糖会引起自由基产生增多，损伤胰岛β细胞和降低外周组织对胰岛素的敏感性，推测氧化和抗氧化系统失衡是糖尿病发病机制之一。研究表明动态血糖监测系统联合胰岛素泵对于降低血糖、稳定血糖及减少低血糖事件发生率优势显著[5]。3C治疗能够在一定程度上调节患者的血糖水平，且能改善氧化应激水平，减轻胰岛素抵抗。8-iso-PGF2α为前列腺素衍生物，其浓度变化与机体氧化应激损伤有直接关系。研究发现，2型糖尿病患者体内高血糖可导致8-iso-PGF2α生成增多[6]。本研究结果显示，胰岛素泵强化治疗后2型糖尿病患者8-iso-PGF2α水平明显低于多次皮下注射患者。与周德书[6]研究结果一致。进一步证明了胰岛素泵治疗能在稳定降糖的同时改善氧化应激及降低炎症。
高血糖会导致机体内皮细胞功能出现障碍，在葡萄糖氧化期间随氧自由基、活性氧簇的生成，启动了活化多元醇通路，激活了蛋白激酶C，与蛋白质非酶糖基化终末产物融合，导致血管内皮受损。ADMA为胍类物质，因含精氨酸残基的蛋白质经甲基化、水解而产生，属于机体正常的代谢产物。ADMA是内源性的一氧化氮合酶抑制剂，高血糖患者的血浆ADMA水平高于健康者，分析原因与高血糖患者出现胰岛素抵抗时的总生存期延长有一定的相关性。ADMA可以抑制一氧化氮的合成，影响血管内皮功能，继而诱发糖尿病以及相关血管疾病[1-8]。ADMA水平的升高与糖尿病微血管并发症的发生密切相关[4]。本研究结果显示胰岛素泵强化治疗后ADMA水平明显下降。这也进一步说明胰岛素泵可能通过降低ADMA水平对血管内皮起到保护作用。
2型糖尿病患者氧化应激的生成与机体血糖的异常变化有一定的相关性，且血糖波动或是其中一个非常重要的危险因素，会促使机体出现氧化应激反应，导致微循环障碍，继而影响血管内皮细胞功能，导致患者预后变差。血糖波动被诸多研究学者认为是2型糖尿病患者治疗效果差以及诱发相关并发症的危险因素，且其评估价值是独立于糖化血红蛋白、餐后血糖及空腹血糖之外的。临床研究中，氧化损伤的各种标记物与平均血糖波动幅度显著相关，2型糖尿病患者尿中氧化指标8-iso PGF2α的水平与血糖波动振幅相关。其他试验也证实2型糖尿病患者机体中的炎症与氧化应激和血糖异常变化有明显的相关性，在血糖平均波动幅度及血糖变异性下降的同时，炎症和氧化应激指标纤溶酶原激活物抑制剂1、超敏C反应蛋白、尿8-iso-PGF2α均下降，尿8-isoPGF2α排泄率与MAGE衡量的血糖波动呈高度正相关[9-11]。本研究结果显示血糖波动与8-iso-PGF2α、ADMA水平在胰岛素泵治疗期间呈正相关。
综上所述，实时动态胰岛素泵治疗可通过减轻炎症反应和氧化应激、改善血管内皮功能而预防血糖波动，以此达到稳定血糖、预防2型糖尿病相关慢性并发症发生的目的。
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