原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是危害我国人民健康的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤致死率方面排名第3位[1]。我国是肝炎大国，因肝炎后肝硬化所致肝癌患者在实体脏器恶性肿瘤中占据首位。由于肝癌早期无明显症状，发现时已处于快速进展期，仅有不足 20%的患者能够手术切除[2]。多项诊疗规范及指南显示，经动脉灌注化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是丧失手术切除机会肝癌患者有效的治疗手段[3]。PHC动脉灌注化疗方案目前仍不能达成共识。雷替曲塞是新的抗代谢类叶酸类似物，其在结肠癌肝转移的TACE治疗中取得了较理想的效果，但有关PHC的TACE治疗国内外报道较少，本研究将雷替曲塞联合洛铂应用于肝癌 TACE 的灌注化疗中，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013 年5月—2016年10月首次就诊于我院的PHC患者103例，均不能手术切除并接受TACE治疗。入选标准：①符合国家卫生健康委发布的原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[4]中的肝癌临床诊断标准；②肝功能Child-Pugh A+B级；③卡氏功能状态评分>70分。排除标准：肝内多发转移并有远端脏器转移的患者，大量胸腹腔积液；既往接受肝癌全身或局部治疗(如靶向药物、化疗或局部放疗等)；严重的心脏疾患等介入禁忌证。介入事宜及术后并发症均告知患者并签署知情同意书。随机将患者分为雷替曲塞观察组及对照组。雷替曲塞观察组53例，男性38例，女性15例，平均年龄(51.2±3.8)岁；对照组50例，男性32例，女性18例，平均年龄(53.1±1.7)岁。2组临床特征及基础治疗方案间差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法 所有患者经股动脉穿刺，将5 F肝导管成形后选择至腹腔动脉，结合CT、MRI等影像学资料并行造影明确肝脏肿瘤部位及供血动脉分布情况，明确有无肠系膜上动脉分支等异位及迷走供血动脉，根据血管走行及供血特征将微导管超选择至肿瘤供血动脉，先行动脉局部灌注化疗，后行供瘤血管的栓塞治疗，方案是沿导管将超液态碘油6～25 mL(以肿瘤大小调整碘油用量)联合洛铂10 mg混合乳剂缓慢注入供血动脉行栓塞治疗，并以栓塞微球(100～300 μm)与碘油以“夹心面包法”加强栓塞至血流缓慢，复查造影以肿瘤供血血管流速明显减慢并染色消失作为栓塞终点。术后观察患者腹部生命体征，并给予栓塞后综合征等并发症的的评分分级，依据临床经验及时对症处理，观察组介入过程中灌注方案为雷替曲塞(3 mg/m2)、洛铂(30 mg/m2)，对照组给予替加氟(600 mg/m2)、 洛铂(30 mg/m2)及亚叶酸钙150 mg行 TACE 治疗。
1.3 疗效评价 所有患者约定于术后4周回访入院复查，行上腹部增强CT或MRI检查(评估前后采用相同的检查手段)，根据改良的实体瘤疗效评价标准[5]评价近期疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)，总有效率(objective response rate，ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD。远期疗效评价方式为门诊、住院回访结合电话随访，随访截至2018年10月30日。
1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；生存分析比较采用 Kaplan-Meier法。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 近期疗效 术后4周复查CT、MRI行近期疗效的评估。观察组共完成TACE治疗118次，平均每例3.2次，无CR病例，PR 25例，SD 22例，PD 6例，ORR为47.2%，DCR为88.7%。对照组共完成TACE治疗168次，平均每例2.9次，无CR病例，PR 23例，SD 8例，PD 19例，ORR为46.0%，DCR为62.0%。2组ORR差异无统计学意义(χ2=0.014，P=0.905)，2组DCR差异有统计学意义(χ2=9.963，P=0.002)。
2.2 随访分析 随访观察治疗组和对照组的中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)分别为14.8个月和11.2个月，差异有统计学意义(P<0.05)；中位总生存期分别为23.7个月及21.6个月，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1，2。
图1 2组中位无进展生存期生存曲线
Figure 1 Median progression-free survival curve of two groups
图2 2组总生存期生存曲线
Figure 2 Total survival curve of two groups
2.3 不良反应 2组术后主要不良反应为发热、恶心呕吐、肝区疼痛、骨髓抑制及转氨酶升高等。对照组1例术中出现心率、血压降低，考虑为化疗药物心脏毒性；观察组 5 例、对照组16例发生恶心呕吐，均较轻微。所有患者术后不良反应均能耐受，并于3～9 d后缓解。
3 讨 论
TACE已被公认为不能手术切除肝癌患者的主要治疗方法[4,6]，并且越来越多不愿手术的患者主动选择了TACE治疗。为提高TACE疗效，很多学者进行了大量的工作，如以TACE为基础的联合消融介入治疗、介入器材和栓塞材料改进、TACE联合靶向药物治疗(索拉菲尼、瑞戈非尼、仑伐替尼)、抗血管生成药(恩度、贝伐珠单抗)等。同样，TACE治疗中灌注化疗药物的局部治疗也起到了重要的作用。
雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸衍生物，由于其良好的并发症控制率，自上市以来便有许多国外指南将其列为结直肠癌的一线临床用药[7-8]。它可以抑制胸腺嘧啶合成酶，进入细胞后能快速完全地代谢为一系列胸腺嘧啶合成酶抑制剂，抑制细胞DNA的合成，长时间地发挥细胞毒作用[9]。有报道重点关注雷替曲塞应用在结直肠癌肝转移的TACE治疗[10]，但雷替曲塞在PHC的TACE治疗方面尚无大量数据支持。根据雷替曲塞的药理作用，其进入细胞后的代谢产物，能持续395 h发挥作用，故能有效延长化疗间歇期，提高患者的依从性。
很多基于流式细胞技术的研究发现，洛铂能在肿瘤的G1期和G2/M期抑制其进展，分析其机制可能与细胞周期蛋白B、CDK1、CDC25C等细胞因子以及p21和p27等抑癌因子的上调有关[11]，考虑洛铂有激活抑癌机制的作用。部分对顺铂耐药的肿瘤已证实对洛铂敏感，其是一种广谱的抗癌药物，在包括肝癌、肺癌在内的多种肿瘤类型中具有活性。在体外实验中，洛铂对肝癌细胞株(SMMC-27721、HepG2、Bel2-7402)具有良好的抑制作用。与奥沙利铂和顺铂相比更有优势的是，洛铂能够完全溶解在造影剂及碘化油中，溶解度更好(12 mg/mL)。通过导管更容易在TACE中制备并使用碘油、水和洛铂的混合物颗粒，使药物在病灶内有效沉积，避免了药油颗粒在微导管中堵塞而影响治疗效果。这些研究结果为基于洛铂的TACE治疗晚期肝癌提供了理论依据。He等[12]报道了TACE联合洛铂、表阿霉素、丝裂霉素方案与单纯表阿霉素方案治疗PHC患者的临床对比研究，前组中位生存时间(15.9个月)较后组(5个月)明显延长。另外一项研究则报道了洛铂联合肝动脉热化疗栓塞治疗不可切除肝癌患者，最终得到总有效率为55.0%的结果，提高了TACE治疗效果[13]。本研究应用洛铂联合雷替曲塞治疗不可切除的PHC患者，获得了47.1%的总有效率和14.8个月的中位无进展生存时间，术后恶心呕吐等并发症显著下降，短期疗效确切。
本研究结果显示，在术后4周的短期疗效方面，观察组和对照组ORR差异无统计学意义，分析其原因可能是在近期疗效段栓塞治疗比灌注化疗占有更重要地位，而化疗灌注患者在长期疗效方面的意义更大。本研究观察组DCR(88.7%)明显高于对照组DCR(62.0%)，提示观察组方案能抑制肿瘤进展，分析与以下两方面因素相关：①雷替曲塞半衰期较长，在肿瘤局部可以持续发挥抗肿瘤作用；②铂与碘油混成的乳剂较稳定，不易被血流冲刷，抑制了肿瘤快速生长。此外，本研究TACE术后4周2组均无CR病例，分析其可能原因为：①患者肿块偏大，单纯TACE治疗短时间内病灶很难缩小明显；②随访时间较短，也许在现有PR病例中会有CR病例存在；③我科为介入科，收治的患者相对分期较晚，部分包膜完整型或者更早期的患者偏少，使得近期随访中并未出现完全坏死的病例；④现有完成病例中，相当比例的病灶出现了液化坏死，肿瘤直径缩小不明显。因此，在后续的长期评估中需改良评估方案。
本研究生存分析结果显示，观察组与对照组mPFS分别为14.8个月和11.2个月，观察组mPFS较对照组延长3.6个月，差异有统计学意义，但中位总生存期差异无统计学意义。考虑与样本量较少及随访时间较短有关。本研究结果初步表明雷替曲塞联合洛铂方案在疗效方面优于传统替加氟联合洛铂方案，当然这样的结论还需未来更多的研究加以证
实。贺红杰等[14]、田红岸等[15]在肝癌TACE治疗中应用雷替曲塞灌注化疗并与5-FU方案进行对比研究，结果显示基于雷替曲塞的化疗方案行TACE治疗PHC安全性和有效性明显提高。本研究结果与其一致。
本研究患者均经肝动脉给药，因药物主要分布在病灶局部，故不良反应发生率及严重程度均远低于全身静脉化疗。总体来说，2组均未发生严重并发症，均可耐受后续治疗。
综上所述，以洛铂及雷替曲塞为基础的肝癌化疗方案在TACE治疗中近期疗效更好，应用较为理想，可以降低TACE的并发症，提高患者预后；后续还需进一步的临床研究明确洛铂及雷替曲塞灌注化疗方案的长期疗效。
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