经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention， PCI)后并发脑出血的患者何时尽早重启双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)而不加重脑出血病情目前还没有形成共识，笔者应用血栓弹力图(thrombelastogram，TEG)指导，对2例PCI术后脑出血患者进行个体化DAPT，旨在为临床医师提供诊疗参考，报告如下。
1 临床资料
例1，男性，75岁，因反复胸闷痛2年，加重20 d于2015年 3月7日入院。既往有高血压病史及胆囊切除术史。初步诊断:①胸闷痛待查，冠状动脉粥样硬化性心脏病可能；②高血压病2级(极高危)；③胆囊切除术后状态。入院查体：体温36.5 ℃;呼吸20次/min;血压119/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；意识清楚；心前区无隆起，心尖搏动位于左第五肋间锁骨中线内0.5 cm，无抬举感，无震颤，心相对浊音界无扩大；心率76次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音；四肢肌力、肌张力正常。入院后GRACE评分高危(145分)，CRUSADE出血评分低危(30分)，给予瑞舒伐他汀钙片(可定)调脂及稳定动脉粥样斑块，拜阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷(波立维)抗血小板聚集，苯磺酸氨氯地平片(络活喜)降压，倍他乐克控制心率。入院后第2天患者上厕所时不慎摔倒，头部左侧着地，无诉明显头晕、头痛等，查头颅CT(图1A)：双侧内囊基底节区腔隙性脑梗死，脑萎缩，未见明显出血病灶。入院后第3天行冠状动脉造影示(图2A)：①冠状动脉发育及分布呈右优势型；②左前降支近段远端狭窄90%，前降支中段远端狭窄40%～50%。于左前降支植入药物洗脱支架2枚(图2B)，手术顺利。术后给予依诺肝素钠注射液(克赛)抗凝，继续给予拜阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷(泰嘉)抗血小板聚集，苯磺酸氨氯地平片(络活喜)降压。术后第1天患者突发头痛伴右侧肢体无力，查体：嗜睡，双侧瞳孔等圆等大，直径约3 mm，右上肢肌力约2级，右下肢肌力约3级，右侧肢体肌张力增高。复查头颅CT(图1B)：①大脑镰及小脑幕左旁、左侧颞枕部硬膜下血肿；②双侧内囊基底节区腔隙性脑梗死，脑萎缩。遂停止抗血小板、抗凝相关药物，加用甘露醇、甘油果糖脱水降颅压，亚宁定控制血压。每日监测TEG，术后第4天: 二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率 97.7%，花生四烯酸 (arachidonic acid，AA)抑制率 20%，最大振幅(maximum amplitude，MA)70.1 mm，α角65.4 °，R值4.6 min，K值1.8 min。于PCI术后第4天加用泰嘉25 mg口服抗血小板；此后监测TEG调整泰嘉50 mg口服每日1次联合培达50 mg每日2次抗血小板聚集，维持ADP抑制率70%～100%，MA 60 mm左右。经治疗后，患者意识恢复，无头晕、头痛、呕吐等不适。PCI术后第20天复查颅脑CT(图1C)：①左侧大脑镰旁出血破入脑室系统较前有所吸收，左侧额颞部硬膜下血肿液化，较前密度减低，范围较前稍扩大；②蛛网膜下腔出血，较前有所吸收；③双侧内囊基底节区腔隙性脑梗死，脑萎缩。于PCI术后第24天患者意识清楚，言语含糊，右侧肢体肌力约1级，左侧肢体肌力正常，转当地医院继续康复治疗。随访半年恢复良好，生活自理。
例2，男，59岁，因突发胸闷5 d于2016年 11月12日入院。既往有高血压病史。初步诊断:①冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性非ST段抬高型心肌梗死 心功能(Killip分级)Ⅰ级；②高血压病2级(很高危)。入院查体：体温36.5 ℃;呼吸20次/min;血压130/70 mmHg；意识清楚；心前区无隆起，无抬举感，无震颤；心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。入院后GRACE评分低危(105分)，CRUSADE出血评分低危(23分)，给予阿司匹林、氯吡咯雷抗血小板聚集，阿托伐他汀钙片(立普妥)调脂、稳定斑块，培哚普利片(雅施达)控制血压、改善心肌重构，倍他乐克控制心室率，排除相关手术禁忌证后，于入院后第2天在局部浸润麻醉下行冠状动脉造影+PCI，造影示(图3A)：①冠状动脉发育及分布呈右优势型；②左主干开口狭窄80%，前降支中段近端狭窄90%，前降支中段狭窄40%～50%，右冠状动脉中段狭窄30%～75%，右冠-后降支开口狭窄80%，其余部分及分支未见明显狭窄。左前降支中段至左主干开口PTCA，前降支及左主干分别植入支架各1枚(图3B)，手术顺利，术后给予替罗非班、阿司匹、氯吡咯雷抗血小板,达肝素钠注射液(法安明)抗凝。PCI术后第1天患者无明显诱因出现额部疼痛、头晕，大汗，呕吐胃内容物数次，非喷射性，伴有血压升高，波动在170～190/100～120 mmHg,查颅脑CT示(图4A)：左侧小脑半球脑血肿；蛛网膜下腔出血。遂停用抗血小板和抗凝药，加用甘露醇脱水降颅压。患者意识不清逐渐加重，呈浅昏迷，GCS评分3分，瞳孔不等大，左侧瞳孔直径5 mm，右侧瞳孔直径3 mm，双侧瞳孔对光反射迟钝，查TEG提示ADP抑制率97.5%，AA抑制率99%，MA 55.03 mm，α角63.70 °，R值5.20 min，K值4.10 min。输注1个治疗剂量浓缩血小板悬液(concentrated platelet suspension，CPS)后在全身麻醉下行左侧小脑脑膜切开伴硬膜下腔血肿清除术+颅骨切除减压术。术后给予甘露醇、白蛋白脱水降颅压，每日监测TEG，于PCI术后第5天复查TEG:ADP抑制率60.5%，AA抑制率50%，MA 73.10 mm，α角63.70 °，R值3.05 min，K值1.10 min。加用氯吡格雷25 mg隔日1次,阿司匹林100 mg 隔日1次抗血小板，监测TEG,维持AA抑制率、ADP抑制率在90%～100%，MA60 mm左右。PCI术后第11天颅脑CT示(图4B)：左侧枕部颅骨术后改变，原左侧枕部硬膜下血肿清除术后改变，小脑幕缘及双侧枕部部分脑表面沟内少量积血，较前明显吸收、减少。PCI术后4周患者无诉胸闷、胸痛等不适，仍有头晕、复视，予出院。维持阿司匹林100 mg隔日1次,氯吡格雷50 mg隔日1次治疗。随访半年恢复良好，生活自理。
TEG指导下，2例PCI术后脑出血患者在出血后1周内重启个体化DAPT，没有导致脑出血加重和其他部位出血风险。
图1 例1颅脑CT平扫 Figure 1 Case 1 brain CT scanA.PCI术前1 d;B.PCI术后1 d;C.PCI术后20 d图2 例1冠状动脉造影Figure 2 Case 1 coronary angiographyA.植入支架前; B.植入支架后图3 例2冠状动脉造影Figure 3 Case 2 coronary angiography A.植入支架前;B.植入支架后图4 例2颅脑CT平扫Figure 4 Case 2 brain CT scanA.PCI术后1 d; B.PCI术后10 d
2 讨 论
2016版《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》建议PCI术中应用普通肝素、依诺肝素、比伐卢定或磺达肝癸钠抗凝，术后长期应用阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛DAPT治疗，这是目前的常用治疗方案，出血事件是这一方案的最大挑战。PCI术后出血分为大出血和小出血，脑出血是PCI术后最严重的大出血，虽然文献报道其发生率为0.04%～0.73%[1-2]，但在补救PCI中脑出血的发生率可达5.8%[3]。最近的一项关于澳大利亚PCI患者的荟萃分析显示，虽然技术在进步，但是2005—2011年间，PCI患者合并大出血的发生率从1.3%增加到3.4%，PCI合并大出血的患者住院时间延长了2倍，死亡风险增加了1～2倍[4]。对于PCI术后合并脑出血之类大出血的治疗方案选择，主要依据临床专家的经验，一般建议立即停用DAPT[5]。但是PCI术后新植入支架，完全停用DAPT或减少DAPT的药物后容易发生支架内急性血栓形成，给患者带来不良的预后甚至死亡。目前临床医师主要依靠出血(CRUSADE评分)和血栓风险(GRACE评分)评分系统决定PCI患者的DAPT方案。这些评分系统虽然能帮助临床医生对患者进行血栓和出血风险评估以制定临床DAPT决策，但不能精确指导个体化DAPT方案的制定。因此，寻找一个能够准确反映患者体内凝血状态的指标及时重启PCI术后脑出血患者个体化DAPT显得非常必要。
TEG是分析凝血动态过程的检测方法，它可以从血小板与纤维蛋白相互反应开始记录血小板和纤维蛋白凝固级联反应，可以快速、有效监测血小板聚集功能，从而评价抗血小板药物的疗效[6]。反映血小板聚集功能的指标有最大振幅(MA)和血小板抑制率：MA<55 mm表示血小板处于低凝聚状态，MA>69 mm表示血小板处于高凝聚状态；血小板抑制率<20%为不敏感，抑制率>50%为起效，抑制率>75%为较好抑制。TEG有助于精确指导冠心病患者个体化DAPT。近年来有学者将TEG应用于冠状动脉介入治疗或者冠状动脉搭桥术后患者DAPT的监测，制定个性化治疗方案，以降低缺血事件发生率和防止出血[7-9]。应用TEG研究表明脑血管意外急性期患者凝血功能紊乱[10]。脑梗死患者TEG指标处于高凝状态；而脑出血患者TEG指标虽然总体上处于低凝状态，但部分脑出血个体的TEG指标为高凝状态，故有学者建议应该应用TEG指导PCI术后并发脑出血患者的DAPT治疗[11]。
然而，即使应用了TEG指导PCI术后并发脑出血患者的DAPT治疗，但仍然无法明确这类患者重启DAPT的最佳时机。对于具有血栓高危风险的PCI术后脑出血急性期患者，2018年《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》推荐的重启DAPT时间是脑出血后1周[12]，推迟重启DAPT时间往往带来血栓事件的发生，甚至有部分PCI术后脑出血患者停用DAPT 4 d支架内即有血栓形成[13]。因此，建议如果脑出血患者存在重要的心血管危险因素，临床医生应该尽早重启DAPT，这能够为患者带来获益[14]。 临床医生需在脑出血加重风险和冠状动脉血栓形成的风险中取得平衡，TEG有助于临床医生作出正确的选择。本研究中的2例患者在PCI术后DAPT过程中出现急性脑出血的严重并发症，脑出血当天监测TEG提示血小板处于低聚集状态，停用阿司匹林和氯吡格雷DAPT后血小板很快处于高聚集状态(MA>70 mm)，依据TEG指标于脑出血后第4天和第5天开始重启个体化DAPT治疗，比目前专家共识推荐的脑出血1周后重启DAPT提早了2 d。这与其他学者报道的应用TEG指导PCI术后脑出血患者重启DAPT时间可以短于1周一致[11，15]。提示TEG可以缩短PCI术后脑出血患者重启个体化DAPT的时间窗，避免了支架内血栓形成和脑出血的加重。
PCI术后脑出血患者面临的另一个棘手问题是当患者为大容积脑出血时，颅内血肿的手术处理时机和方法。2017年《自发性大容积脑出血监测与治疗中国专家共识》将发病早期CT 扫描显示幕上血肿≥30 mL、脑桥血肿≥5 mL、丘脑或小脑血肿≥15 mL，定义为大容积自发性脑出血，并依据不同病情和出血部位，建议行血肿微侵袭术、脑室积血穿刺外引流术、血肿开颅清除术等处理血肿的手术方法[16]。手术治疗不仅可以有效缓解血肿造成的脑组织压迫，而且可以缓解各种毒性物质引起的继发性脑损伤，故对有手术指征的脑出血患者手术治疗至关重要[17]。然而，无论选择何种手术方式，对于神经外科医生来说均面临着术中出血的挑战。特别是PCI手术后的患者，由于在PCI前应用了大剂量DAPT，PCI术中抗凝剂的应用，PCI术后继续DAPT甚至联合低分子肝素抗凝的状态下，患者的全身凝血状态往往处于低凝聚状态，此时因患者脑出血脑疝而贸然进行急诊手术，有手术中术野止血困难或术后迟发性血肿形成，加重脑疝的可能。有文献报道患者围手术期的凝血酶时间是开颅血肿清除术后发生迟发性颅内血肿的独立影响因素之一[18]。也有学者认为国际标准化比率升高、既往高血压病、线性骨折是创伤性脑出血患者发生进展性出血性损伤的高危因素[19]。因此，准确评估患者颅脑血肿手术前的凝血状态，必要时积极输注凝血因子成为减少颅脑血肿手术出血风险必不可少的流程[20-21]。TEG监测可以用于评估围手术期患者的凝血状态，指导围术期患者凝血紊乱的纠正[22]。TEG最早被用于监测体外循环心血管手术患者的手术中凝血状态，以减少出血[23-25]，后来逐步应用到骨科、肝脏移植、颅脑手术等的术前、术中和术后监测[26-30]，TEG监测可以帮助手术医师选择合适的时间窗口和进行适当的术前准备，以减少术中和术后的出血。本研究例2患者，PCI术后并发大容积脑出血，很快出现脑疝，脑CT提示小脑血肿25 mL(>15 mL),量较大，有急诊手术指征，应用TEG监测提示患者血液处于低凝状态，血小板低聚集，输注1个治疗剂量CPS后，监测TEG患者血小板凝聚功能改善，遂行小脑血肿清除加去颅瓣手术，术中、术后出血少；血肿清除术后依据TEG监测结果恢复DAPT。
PATCH研究提示对于在脑内出血前服用抗血小板药物治疗的患者来说，血小板输注不改善这类患者的预后，而且生存率似乎不如标准治疗，故不建议在临床实践中将血小板输注用于抗血小板治疗后脑出血患者的治疗[31]。PATCH研究的局限是排除了手术病例，而且输注血小板前后没有监测患者的血小板功能。另一个多中心随机对照的ERICH研究显示，临床实践中，脑出血前接受抗血小板治疗的患者中有23%脑出血后接受了输血小板治疗，各医疗中心的百分比从0%～71%不等，血小板减少症、抗血小板药物使用、血管危险因素和脑室造口术是患者接受CPS治疗的主要原因，接受CPS治疗的患者与未接受CPS治疗的患者在3个月时病死率或预后无差异[32]。最近发表的包含手术病例的回顾性分析显示，抗血小板后脑出血患者接受CPS治疗的患者和未接受CPS治疗的患者预后无差异[33-34]。这些争议性研究结果提示需要一种恰当的监测手段指导脑出血患者的输注CPS治疗。笔者的建议是：DAPT后脑出血患者急诊手术前是否输注CPS，取决于患者术前TEG监测的结果，在TEG指导下制定输注CPS方案，可减少术中或术后出血的风险，同时避免支架内血栓形成。
虽然TEG有助于帮助临床医生明确PCI术后脑出血患者的凝血状态，减少急诊手术和重启个体化DAPT时的出血风险,但是还需要更多的临床研究规范这类患者TEG监测操作流程和标准，从而确定PCI术后脑出血重启个体化DAPT的最佳时机。
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