阿司匹林联合芬吗通对重度宫腔粘连术后预后的影响

宫腔粘连又称Asherman综合征，是子宫内膜由于各种有害因素侵害而出现损伤，导致宫腔部分或者全部互相粘连，子宫内膜出现纤维化及瘢痕化[1]。宫腔粘连主要对女性的月经造成不良影响，如痛经、月经过少或闭经等，还会对女性的生育功能产生影响，造成女性反复流产或不孕等[2]。近些年来，由于人工流产、药物流产等各项宫腔操作而导致的宫腔粘连的发生率呈现上升趋势[3]。目前对于宫腔粘连的治疗，临床多采取宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion,TCRA)的方法，但是手术会对子宫内膜造成损伤，如果基底膜受损，则会引起间质细胞、上皮细胞再生障碍致使新生血管损伤，子宫内膜修复难以实现[4]。因此，术后预防宫腔再度粘连和促进子宫内膜的修复依然是临床关注点[5]。阿司匹林属于乙酰水杨酸类药物，可以抑制血小板的活性，进而预防微血栓的形成，改善子宫内膜的局部血液循环[6]。雌激素能够促进子宫内膜的生长修复，对预防宫腔粘连术后有着积极作用[7]，芬吗通作为一种雌孕激素周期性序贯制剂，可以有效改善子宫内膜[8]。本研究旨在观察阿司匹林与芬吗通联合使用对重度宫腔粘连术后患者的治疗效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年7月—2016年7月在我院诊治的108例重度宫腔粘连的育龄妇女，年龄23～49岁，平均(34.07±5.45)岁；病程1～8个月，平均(6.37±1.62)个月；体重指数(body mass index,BMI)19.59～25.49，平均21.48±1.39；月经周期24～37 d/次，平均(28.79±2.84)d/次；术前的AFS评分6～17分，平均(10.13±1.71)分。闭经43例，经血明显减少(经期缩短至小于2 d或月经点滴状，单次经血量少于10 mL)37例，合并有宫颈管部位粘连26例。根据患者就诊顺序不同分为对照组和观察组各54例。2组年龄、病程、BMI、月经周期、术前AFS分数等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

本研究经医院伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。

表1 2组基线资料比较
Table 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 纳入标准和排除标准纳入标准：①患者分离手术由同一医师完成；②术后宫腔球囊保留5 d，球囊内含有4 mL液体，术后予以头孢类抗生素静脉滴注，血常规指标复查正常后转为口服类抗生素，至取出球囊。排除标准：①3个月内服用过激素类药物者；②月经周期异常者；③有服用阿司匹林或芬吗通禁忌证者；④病情复杂，需二次手术或分期手术者。

1.3 治疗方法 TCRA治疗方法：于患者月经周期第7～14天进行手术，术前24 h宫颈置入导尿管，如置管困难，则应用米索前列醇(北京紫竹药业有限公司生产，批准文号为国药准字H20000668)400 μg阴道用药以软化宫颈。由同一位医生对2组施行手术。患者实施全身麻醉，膨宫液为葡萄糖液，在Stryker腹腔镜下对宫颈进行扩张后，将电切镜置入宫腔，以针状电极或者电切环将粘连组织切开，去除瘢痕组织，注意保留正常的子宫内膜。对照组术后给予芬吗通(戊酸雌二醇片，批准文号为国药准字J20080036，北京市衡凯生物科技有限公司生产，产品规格:1 mg×21片/盒) 治疗，术后第1天开始应用芬吗通雌激素片，经阴道用药，1 mg/次， 2次/d，第17天时加用地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.生产，批准文号为H20170221)口服，10 mg/次，2次/d，至月经第21天时2种药物均停药。至月经第2天时应用芬吗通雌激素片口服，1 mg/次， 2次/d；月经干净后则改为阴道用药，1 mg/次， 2次/d。连续用药3个月经周期。观察组在此基础上给予阿司匹林 75 mg/次，1 次/d，连续服用1个月。

1.4 观察指标 ①宫腔形态的恢复情况[9] ：术后3个月对患者进行宫腔镜复查，观察宫腔形态，治愈为宫腔镜下示宫腔的形态正常抑或基本正常，双侧宫角和输卵管的开口可见；好转为患者IUA分级降低1～2个级别；无效为患者IUA分级无变化或加重；治疗有效例数=治愈例数+好转例数。②妊娠情况：对试孕者进行1年随访，统计妊娠情况。③观察月经量的变化情况。④子宫内膜的修复情况：6个月后对患者进行超声检查，观察子宫内膜厚度及形态。⑤子宫动脉血流：治疗后对患者进行彩色超声检查，在月经周期第8天开始对卵泡发育情况进行监测，避免错过排卵日的监测。排卵日当天进行彩色超声检查，根据图像测定子宫动脉阻力指数(resistance index,RI)和搏动指数(pulse index,PI)，然后测定血管化指数(vascularization index,VI)、血管化血流指数(vascularization flow index,VFI)、血流指数(flow index,FI)。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件分析数据。等级资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用两独立样本的t检验和配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效及总有效率比较本研究无失访病例。观察组临床疗效和宫腔形态恢复总有效率均明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 2组妊娠情况比较观察组试孕19例，成功妊娠13例，足月分娩6例，孕2个月胎心停跳1例；对照组试孕15例，成功妊娠5例，足月分娩2例，孕2个月出现胎心停跳1例。观察组妊娠成功率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.005)。见表3。

2.3 2组治疗前后子宫内膜厚度和月经量比较 2组治疗前子宫内膜厚度和月经量差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组子宫内膜厚度和经血量均较治疗前明显改善，观察组子宫内膜厚度和经血量改善均较对照组显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后子宫内膜厚度和月经量比较
Table 4 Comparison of endometrial thickness and menstrual volume before and after treatment between the two groups

2.4 2组治疗前后子宫动脉血流参数比较治疗前， 2组子宫动脉血流参数RI、PI、VI、VFI、FI差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组RI和PI较治疗前降低，VI、VFI、FI较治疗前升高，治疗后观察组RI、PI低于对照组，VI、VFI、FI高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后子宫动脉血流参数比较
Table 5 Comparison of uterine artery blood flow parameters before and after treatment between two groups

2.5 2组不良反应比较 2组均无血小板、性激素6项、凝血功能、肝肾功能异常患者出现。观察组头晕1例，轻度碰撞后皮肤淤斑1例，总不良反应率为3.75%(2/54)，对照组出现牙龈出血1例，轻度碰撞后皮肤淤斑2例，总不良反应率为5.56%(3/54)，2组总不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.210，P=0.647)。

观察组1例TCRA前子宫内膜处于增殖期，治疗后出现了单纯性子宫内膜增生，予以停药，并以10 mg/d黄体酮进行1个月治疗，复查正常。

3 讨论

近年来宫腔粘连的发病率有上升趋势，宫腔粘连是常见的女性流产后的并发症，不仅对女性月经造成不良影响，如月经不调、痛经等，同时也是造成不孕的重要原因之一[10-13]。宫腔粘连的复发率为3.1%～23.5%，其中重度宫腔粘连的复发率为20%～62.5%[14]，对女性健康造成极其不利的影响。因此，宫腔粘连患者进行手术之后，预防宫腔粘连的复发是临床工作面临的重要课题。由于手术治疗对身体会构成一定的创伤，也就是临床在对疾病进行治疗时，不可避免地对机体造成新的创伤，这些创伤在愈合的过程中就会形成新的瘢痕粘连组织[12]。术后对患者应用大剂量雌激素能够促进子宫内膜生长，阿司匹林能够提高抗磷脂抗体阳性患者妊娠率及改善复发性流产的妊娠结局[15]，故可进行二者联用的临床效果评估。

本研究结果显示，观察组宫腔形态恢复总有效率高于对照组(P<0.05)；2组治疗后子宫内膜厚度和经血量均较治疗前明显改善(P<0.05)，且观察组改善情况较对照组更显著(P<0.05)。表明阿司匹林联合芬吗通的治疗方案对宫腔粘连术后患者有良好效果。阿司匹林具有抗炎作用，能够对血小板环氧化酶发挥作用，抑制血小板血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)合成但对于血管壁前列环素(prostacyclin,PGI2)却无影响，从而使得TXA2/PGI2平衡中PGI2更具优势，通过以上机制对血小板的活性发挥抑制作用，进而起到预防形成微血栓、促进局部血液循环的作用。此外，有研究发现小剂量阿司匹林可以改善排卵期子宫的血流灌注，使得子宫内膜的雌激素受体表达增加，改善子宫内膜的厚度[16]。芬吗通是外源性激素药物，通过口服芬吗通可以人工模拟正常的月经周期。其中的雌激素可以促进子宫内膜生长，孕激素能够促进人体的子宫内膜向着分泌期转化，从而形成规律的月经周期。

本研究结果显示，观察组RI、PI均低于对照组，VI、VFI、FI均明显高于对照组(P<0.05)。表明该治疗方案中的阿司匹林起到了改善子宫内膜及子宫动脉血流的效果，可能是小剂量阿司匹林降低了血小板活性，减少了微血栓的形成，改善了局部的血液循环，增加子宫及卵巢动脉的血流[15]。本研究观察组妊娠成功率高于对照组(P<0.05)。妊娠的成功与否与子宫内膜厚度及动脉血流的状况密切相关，宫腔粘连患者术后子宫内膜受到损伤变薄，芬吗通可通过周期性的激素变化对月经周期进行规律调整，其中的雌激素促进子宫内膜生长增厚，为女性受孕提供条件。但是术后患者在瘢痕形成的恢复过程中有伴随炎症的发生，有瘢痕粘连的可能，本研究观察组在对照组基础上加用阿司匹林，起到了抑制炎症的作用，在抑制血小板活性并且降低微血栓形成的同时，还能够进一步改善子宫内膜的容受性。此外，本研究观察组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。表明阿司匹林与芬吗通联用方案对宫腔粘连术后患者治疗的安全性好。

综上所述，阿司匹林联合芬吗通治疗重度宫腔粘连术后患者，对子宫的形态恢复有着积极作用，能够改善患者的月经状况，促进子宫内膜修复，并改善子宫内膜及子宫动脉血流状况，提高妊娠成功率，值得临床推广应用。

[1] 沈化及,钱晓萍,蒋云芬.机械性分离与电切分离在宫腔黏连手术中的疗效分析[J].实用临床医药杂志,2016,20(23):191-192.

[2] 罗舒茜,沈莉丽,张晓甦.宫腔黏连发病机制的中西医研究进展[J].吉林中医药,2016,36(1):103-107.

[3] 吴姗姗.中药联合雌孕激素序贯疗法对宫腔粘连术后患者子宫内膜的影响[J].现代中西医结合杂志,2016,25(14):1553-1555.

[4] 祝茹.宫腔物理屏障的临床应用及研究进展[J].中国微创外科杂志,2018,18(1):72-74,81.

[5] 王凯怡,董婕.不同剂量戊酸雌二醇用于中、重度宫腔粘连术后辅助治疗的临床疗效观察[J].生殖与避孕,2015,35(3):166-171.

[6] 池余刚,雷丽,刘禄斌,等.小剂量阿司匹林对于重度宫腔粘连电切术后子宫内膜的影响[J].重庆医学,2015,44(28):3944-3946.

[7] 李涛.宫腔黏连术后连续性或周期性雌激素对复发率、月经改善率及妊娠率的影响[J].实用临床医药杂志,2016,20(11):137-138，158.

[8] 刘梅云,李烨,郝婉姣.芬吗通治疗卵巢储备功能下降及卵巢早衰的临床研究[J].生殖医学杂志,2015,24(3):225-229.

[9] 黄玥,张蔚,王勇,等.中重度宫腔粘连分离术后预防宫腔再粘连的临床效果观察[J].现代妇产科进展,2015，24(8):583-585.

[10] 左欣,杨慧云,陈芳,等.两种方法预防宫腔粘连分离术后再粘连疗效分析[J].实用妇产科杂志,2015,31(7):540-542.

[11] Johary J,Xue M,Zhu X,et al. Efficacy of estrogen therapy in patients with intrauterine adhesions: a systematic review[J]. J Minim Invasive Gynecol，2014,21(1):44-54.

[12] 李雪凤,闫雅妮,冯艳霞,等.经阴道超声对宫腔粘连患者宫腔容积和血流变化的临床评价及诊断价值[J].河北医科大学学报,2017,38(9):1072-1075.

[13] 李鲁宏,蔡佩雅,张培茹.中重度宫腔粘连患者术后辅以雌孕激素周期治疗和GnRH-a治疗的效果观察[J].河北医科大学学报,2017,38(9):1049-1053.

[14] 彭程,郑圣霞,胡美红,等.简易宫腔扩张联合透明质酸钠凝胶对预防中重度宫腔粘连复发的疗效[J].安徽医学,2017,38(10):1273-1275.

[15] 张宁宁,杨清.阿司匹林联合芬吗通在重度宫腔黏连术后子宫内膜修复中的作用[J].实用药物与临床,2017,20(10):1159-1162.

[16] 夏玉娟,任玲,姜智慧.高危人工流产术后应用芬吗通预防宫腔粘连的临床观察[J].生殖医学杂志,2015,24(3):191-194.

阿司匹林联合芬吗通对重度宫腔粘连术后预后的影响

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Effect of Aspirin combined with Fentanyl on the prognosis of patients with severe uterine cavity adhesionsurgery

2 结果

3 讨论