血脂代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素[1]，糖尿病也是心血管疾病重要的危险因素，糖尿病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的概率是非糖尿病患者的2～4倍。血脂异常在糖尿病患者中发生率很高[2-8]，但是由于血脂异常设定的诊断标准不一致，其发生率会有一定的差异。比如在中国一项调查研究中，将低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)4.14 mmol/L作为血脂异常临界值，研究结果表明糖尿病患者血脂异常发生率为59.3%[3]；而泰国一项研究因设置了更低的LDL-C目标值(2.6 mmol/L)，在其研究结果中糖尿病合并血脂异常的发病率可高达88.92%[6]；但整体来说，糖尿病合并血脂异常的发生率很高，因此降脂治疗是预防ASCVD的主要措施。那么糖尿病患者的血脂异常特点如何，血脂水平控制到何种程度，如何选择降脂治疗方案，在2019年最新的指南中和2016年发布的《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》有何异同点，本文将重点从以上几方面阐述。
1 糖尿病患者的血脂异常特点
与正常人群相比，糖尿病患者血脂异常的主要特点为三酰甘油(triglycerides，TG)升高和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低[9-15]。TG水平受多方面因素影响，主要存在于乳糜微粒及极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)中。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者以胰岛素抵抗为核心异常，此时肠道内载脂蛋白B48(apolipoprotein B48，apo B48)分泌增加，因此在进食脂肪后，与apoB48结合形成更多的小乳糜微粒进入血液循环导致TG升高；VLDL的主要作用是将能量从肝脏转运至外周血，脂肪分解是其中的关键步骤，然而在T2DM患者中脂肪分解产生的VLDL残粒增多，同时在肝脏摄取过程中也会受到影响，从而升高TG浓度[16]。TG轻至中度升高常反映VLDL及其残粒增多，这些残粒脂蛋白可能具有直接导致动脉粥样硬化作用。当TG重度升高时，常可伴发急性胰腺炎[17]。高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)能将外周组织的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，从而减少胆固醇在血管壁的沉积，起到抗动脉粥样硬化作用[17]。 在T2DM患者，胰岛素抵抗本身可能通过某种方式使HDL降低，同时肝脂肪酶活性增强了HDL磷脂的水解作用，从而使HDL-C浓度降低[16]。
除上述特点之外，在糖尿病患者的血脂异常特点中LDL-C升高可不明显，但小而密低密度脂蛋白(small-density low-density lipoprotein particles，sdLDLp，A型LDL)升高[18-19]。LDL-C是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素[20]。在各种心血管事件危险因素，尤其是长期血脂异常的作用下，LDL-C通过受损的血管内皮进入血管壁内形成氧化型LDL-C(oxidized low-density lipoprotein，ox LDL-C)，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。动脉粥样硬化主要病理表现为动脉对内皮、内膜损伤做出的慢性炎症性反应，而LDL很可能是慢性炎症始动和维持的基本要素。根据颗粒大小和密度高低不同，将LDL分A型LDL和大而轻LDL(B型LDL)。sdLDLp颗粒中载脂蛋白B(apolipoprotein B，apo-B)含量较多而胆固醇较少，这也解释了部分患者虽然LDL-C不高，但血清apoB增高的所谓“高apoB血症”[17]。糖尿病患者sdLDLp增高的原因目前尚不明确。在VLDL存在情况下，胆固醇酯转移蛋白活化导致血浆TG向LDL转移以换取胆固醇酯，富含TG的LDL在肝脂肪酶的作用下水解生成去脂质的sdLDLp，意味着在任何LDL-C浓度下，与正常密度LDL-C相比，有胰岛素抵抗的个体中存在更多的LDL颗粒，因此LDL-C的整体测量在T2DM中可能有误导性，与B型LDL相比，这些微粒更容易氧化、黏附并侵入动脉壁，也就是说sdLDLp在致动脉硬化方面的作用更强[21]。
2 糖尿病血脂异常的干预指标
2.1 LDL-C 无论是2016年中国血脂治疗指南、2016年加拿大血脂治疗指南，还是2019年欧洲及美国最新制定的血脂治疗指南都坚持将LDL-C作为首要的降脂目标。
虽然糖尿病患者LDL-C升高不明显，但由于sdLDLp的存在，以及LDL-C在致动脉粥样硬化方面的作用，需要将LDL-C作为降脂治疗的首要干预目标。在一项62 428例未发生ASCVD的糖尿病患者应用他汀治疗的队列研究中，ASCVD事件发生率的单一低风险与血脂水平降低有关[22]； IMPROVE-IT试验中，他汀类药物联合依折麦布可逐渐降低LDL-C水平，改善心血管预后，同时将LDL-C降至先前目标水平以下可以增加获益[23]；而且有数据表明，LDL-C在ASCVD发展和不良事件风险中起着基础和因果作用；遗传数据表明LDL和LDL受体途径与ASCVD发病机制有密切联系；他汀类药物随机对照试验的系统回顾及其他降胆固醇的研究显示LDL-C与绝对风险之间存在可重复的关系[20]。尽管试验的目的不是为了显示基于目标LDL-C水平的差异，但是可以看出LDL-C降低与冠心病风险降低呈线性关系。因此这些发现均支持将LDL-C作为糖尿病患者预防ASCVD发生的首要目标。
在ALECARDIO试验[24]中，7 226例T2DM患者在发生急性冠状动脉综合征事件后随机、双盲、1∶1进行分组，分为阿格列扎组(150 mg/d)及安慰剂组，并对患者进行随访，结果表明虽然应用阿格列扎治疗糖尿病可降低患者糖化血红蛋白及TG水平，提高HDL-C水平，但对于降低LDL-C水平没有明显作用，随访结果表明阿格列扎组与安慰剂组的主要疗效终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)没有差异，所以在糖尿病患者的治疗过程中，如果不能有效降低LDL-C水平将无法改善心血管预后，因此将LDL-C作为首要降脂目标是有意义的。
2.2 non-HDL-C或apoB 2016年中国指南以及2019年最新的欧洲、美国指南仍然推荐将non-HDL-C作为次要的降脂目标，同时欧洲、美国指南也推荐将apoB作为降脂治疗的目标。
糖尿病患者的血脂异常中sdLDLp增高，对于任何水平的LDL-C浓度，与正常人相比，患有胰岛素抵抗的T2DM患者血脂异常的人群中LDL颗粒较多(且apoB浓度较高)，而且apoB具有致动脉粥样硬化作用。因此理论上将apoB设为降脂目标是合理的，而且在同年发表的加拿大指南已经全面推荐apoB作为血脂治疗的评价指标，并将其达标值确定为<0.8 g/L。2019年欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)也将apoB确定为降脂目标，因此将apoB作为监测患者血脂异常的目标具有临床意义。虽然2016年中国血脂指南尚未推荐apoB作为降脂治疗的目标，但为中国未来制定新的血脂指南提供参考。
2.3 TG 虽然部分糖尿病患者TG水平升高，但是无论是2016年中国指南还是最新发表的2019年欧、美指南仍然未推荐将TG作为干预目标。
当TG<1.7 mmol/L(150 mg/dL)提示低风险，其水平升高意味着需要寻找其他相关危险因素[25]。2019年美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)制定的糖尿病管理指南中指出对于空腹TG≥500 mg/dL时建议查找高三酰甘油血症的继发原因，并考虑应用药物治疗以降低急性胰腺炎的发生风险；对于中度高三酰甘油血症患者(空腹或非空腹TG 175～499 mg/dL)，应采用生活方式干预，并处理基础疾病；由于没有可以证明他汀类药物联合贝特类药物或联合烟酸类药物改善ASCVD预后的证据，而且加用烟酸类药物反而有可能增加卒中风险，因此上述联合用药不做常规推荐。
3 糖尿病血脂异常指标干预的目标值
与2016年指南相比较，2019年最新的欧洲指南同样坚持靶目标明确的治疗策略，同时设定了更严格的目标值，强化了降脂力度；2019最新的美国ADA指南仍然以危险分层为依据应用不同他汀强度的治疗模式。虽然治疗策略不同，但核心思想均是以LDL-C为首要干预目标，并且对高危、极高危患者将LDL-C降低至少50%。
2019年欧洲ESC/EAS联合推荐的血脂管理指南见表1[25]，可以看出，最新指南推荐将极高危患者的LDL-C降到1.4 mmol/L以下，而且对于高危和极高危患者，不仅要求LDL-C达到目标值，同时需要依据LDL-C基线水平将其降低至少50%；对于合并ASCVD复发事件的极高危患者，推荐非-HDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dL)，apoB<55 mg/dL。2019年欧洲心脏病学会与欧洲糖尿病研究协会联合制定的关于糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病的指南推荐的目标与ESC/EAS基本一致，但是没有设定apoB的目标值[11]。
表1 2019年欧洲ESC/EAS指南关于应用降脂药物治疗时血脂异常达标值
Table 1 Targets of serum lipid level with lipid-lowering therapy in 2019ESC/EAS guidelines
危险等级LDL-C非-HDL-CapoB低危 <3.0mmol/L(116mg/dL)--中危 <2.6mmol/L(100mg/dL)<3.4mmol/L(130mg/dL)<100mg/dL高危 <1.8mmol/L(70mg/dL)<2.6mmol/L(100mg/dL)<80mg/dL极高危<1.4mmol/L(55mg/dL)<2.2mmol/L(85mg/dL)<65mg/dL
2019年美国糖尿病学会制定的指南没有设定具体的LDL-C目标值，而是以40岁为分界线进行年龄分层以及是否合并ASCVD或者10年ASCVD风险是否超过20%为前提，推荐应用不同程度他汀类药物治疗或联合其他降脂药物，见表2[26]。不同他汀类药物降胆固醇强度见表3。虽然美国指南未推荐明确的降脂目标绝对值，但是所推荐的高强度他汀就是将LDL-C降低50%，所以与中国和欧洲指南推荐的降脂力度在本质上并无差别。
2016年《中国成人血脂异常防治指南》推荐血脂控制目标值见表4，同时如果LDL-C基线值较高，现有调脂药物标准治疗3个月后不能达到目标值者，以LDL-C至少降低50%作为替代目标，部分极高危患者虽然LDL-C基线值在目标值以内，LDL-C仍应降低30%。强化他汀治疗或者他汀联合依折麦布治疗的临床研究结果显示，ASCVD事件发生危险有所降低，但获益绝对值小，且全因死亡并未下降；将LDL-C从1.8 mmol/L降脂1.4 mmol/L，心血管死亡或全因死亡危险未降低；因此中国指南并未推荐更严格的LDL-C目标值[17]。
表2 2019年美国ADA指南关于成人糖尿病患者他汀类药物或联合用药治疗推荐
Table 2 Recommendations for statin and combination treatment in adults with diabetes in 2019ADA guidelines
年龄ASCVD或10年ASCVD风险>20%推荐他汀强度和联合用药<40岁无无有高强度他汀合并ASCVD患者,如果LDL-C≥70mg/dL在最大耐受剂量他汀前提下,考虑加用其他降LDL药物(如依折麦布或PSCK9抑制剂)≥40岁无中等强度他汀有高强度他汀合并ASCVD患者,如果LDL-C≥70mg/dL在最大耐受剂量他汀前提下,考虑加用其他降LDL药物(如依折麦布或PSCK9抑制剂)
表3 他汀类药物降胆固醇强度
Table 3 Intensity of statin therapy
高强度他汀治疗(每日剂量可降低LDL-C≥50%)中等强度他汀治疗(每日剂量可降低LDL-C30%～50%)阿托伐他汀40～80mg 阿托伐他汀10～20mg瑞舒伐他汀20mg 瑞舒伐他汀5～10mg氟伐他汀80mg 洛伐他汀40mg 匹伐他汀2～4mg 普伐他汀40～80mg辛伐他汀20～40mg
表4 2016年中国成人血脂异常防治指南不同ASCVD危险人群降LDL-C/非-HDL-C治疗达标值
Table 4 Targets of serum lipid level with lipid-lowering therapy in 2016Chinese guidelines for prevention and treatment of adult dyslipidemia
危险等级LDL-C非-HDL-C低危、中危<3.4mmol/L(130mg/dL)<4.1mmol/L(160mg/dL)高危 <2.6mmol/L(100mg/dL)<3.4mmol/L(130mg/dL)极高危 <1.8mmol/L(70mg/dL) <2.6mmol/L(100mg/dL)
4 糖尿病血脂异常药物的干预策略
糖尿病患者血脂异常的治疗可以分为非药物治疗和药物治疗，其中非药物治疗包括医学营养治疗、减重以及体育锻炼[22]；药物治疗主要包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂，烟酸类药物、贝特类药物、胆汁酸螯合剂、ω-3脂肪酸等[10,21]。关于糖尿病患者的血脂异常药物治疗方案，由于2019年最新指南仍坚持以LDL-C为降脂治疗的首要监测目标，所以他汀类药物仍然是降脂治疗的基石[1,22]；如果不能达到目标值则首先考虑联合应用依折麦布降低胆固醇的吸收；如果任何剂量他汀治疗均不能耐受时，考虑应用其他降LDL-C药物；联合降脂治疗时，如果最大剂量他汀类药物联合依折麦布仍不能控制LDL-C的极高危患者，可以考虑联合应用PCSK9抑制剂，形成降脂治疗方案"三足鼎立"的情况，这也就是2019年与2016年中国血脂指南相比在治疗方案上的更新。
2016年《中国成人血脂异常防治指南》[17]倾向于采用联合治疗策略，起始宜应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量；若中等强度他汀治疗胆固醇水平不能达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗；但是尚未推荐PCSK9抑制剂作为降低胆固醇的药物。2019年欧洲[25]、美国[26]指南建议为达到降脂目标，推荐将他汀药物应用至最大剂量后再考虑联合应用依折麦布；极高危患者足量他汀联合依折麦布仍不能将LDL-C控制在达标水平者推荐加用PCSK9抑制剂[11,27]。
在应用他汀类药物治疗的同时应注意其不良反应，长期服用他汀可能增加新发糖尿病的风险，但本文讨论的人群为糖尿病患者，暂不考虑上述不良反应；其他不良反应如转氨酶升高、肌痛、肌炎、横纹肌溶解等药物相关肌肉不良反应，临床定期复查相关指标监测变化，出现上述不良反应时在原剂量或减量的情况下观察，部分患者可缓解。总之对于糖尿病患者而言，他汀类药物的获益远远大于其潜在风险。
综上所述，虽然不同指南推荐的目标值及治疗方案有一定差异，但40岁以上糖尿病患者应用至少中等强度他汀类药物仍为首选药物治疗方案，在中等强度他汀治疗不能达标的情况下，中国指南推荐加用依折麦布联合治疗，而欧洲指南推荐先加大他汀治疗剂量后再考虑联合依折麦布治疗，如仍不能达标推荐联合应用PCSK9抑制剂。所有指南均未推荐积极干预TG，仅必要预防胰腺炎时应用药物治疗。
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