2型糖尿病随着病程的增加，发生糖尿病慢性并发症的风险大大增加，尤其血糖控制不佳者更易发生慢性并发症。糖尿病肾病是糖尿病较常见的严重慢性并发症之一，也是目前中末期肾病的主要病因，约占所有终末期肾病的1/3[1]。2009—2012年我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在社区患者中为30%～50%，在住院患者中为40%[2]。糖尿病肾病严重影响患者生存质量，不易早期发现及预防，糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期，进展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的速度为其他肾病的14倍[2]，因此早期发现、预防、治疗糖尿病肾病，对提高患者存活率及生存质量意义重大。当前研究表明引起或加重糖尿病肾功能损害的因素包括性别、年龄、病程、血压、吸烟史、血脂、体重指数(body mass index，BMI)、体重、血糖、血压、尿酸(uric acid，UA)等[3-5]。之前相关研究仅对于个别或单一因素进行分析，本研究收集多种代谢参数，并以不同年龄及体重分组，观察各组肾小球滤过率(estimating glomerular filtration rate，eGFR)变化情况，并分析各代谢参数与eGFR的相关性，以发现可能引起糖尿病肾病肾损害的危险因素，从而更好的控制糖尿病肾病地发生与发展。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2016年1月—2017年3月复旦大学附属中山医院内分泌科收治的2型糖尿病患者207例及非糖尿病患者68例，共275例。首先按照年龄20岁间隔分组，共分为4组，≤20岁组(n=11)，>20～40岁组(n=59)，>40～60岁组(n=101)，>60～80岁组(n=104)。为观察不同体重中老年患者的eGFR差异情况，再将40～70岁175例患者以不同BMI分组，共分为4组，BMI≤24组(n=43)，BMI> 24～28 组(n=79)，BMI>28～32组(n=31)，BMI>32组(n=22)。2型糖尿病的诊断与分型依据2003年美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)标准，除外1型糖尿病、特殊类型糖尿病，高血压肾病、肾小球肾炎等患者。采用横断面研究对所研究对象询问个人史、既往史、家族史。测量患者身高，空腹测量体质量、腰围、臀围，并检测糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、血常规、肝功能、肾功能、血脂全项、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)等。
1.2 eGFR计算 应用改良MDRD公式计算eGFR(mL·min-1·1.73m-2)=175×血清肌酐(serum creatinine，SCr)1.234×年龄-0.179(女性×0.79)。
1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料多组间比较符合正态分布及方差齐性时采用ANOVA方差分析和SNK-q检验，计数资料比较采用χ2检验。相关因素分析采用Pearson相关性分析，再以eGFR为因变量，以各代谢参数为自变量行线性回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 患者一般临床特征 随着年龄的增加，eGFR逐步降低，同时BMI、丙氨酸转氨酶(glutamic pyruvic transaminase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(glutaminc oxalacetic transaminase，AST)、UA水平逐步降低，HbA1c逐渐增高，尿微量白蛋白(microalbuminuria,mAlb)水平增高，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。
表1 不同年龄组患者临床特征
Table 1 Clinical features of type 2diabetespatients with different age
组别例数性别(例数)男性女性BMIHbA1c(%)mAlb(mg/24h)≤20组 118339.48±7.145.5±0.5314.81±17.43>20～40组59401933.65±7.067.20±2.34∗135.85±357.55∗>40～60组101544727.88±5.71∗#7.94±2.13∗#46.52±123.92∗>60～80组104505426.61±3.63∗#△8.47±2.16∗#△92.70±282.71∗△χ2/F值3.18978.11616.4234.373P值0.740<0.001<0.0010.005组别例数eGFR(mL·min-1·1.73m-2)ALT(U/L)AST(U/L)UA(μmol/L)≤20组 11262.97±86.1587.18±75.5649.36±45.71474.82±215.81>20～40组59192.57±50.8957.51±53.4832.05±21.54424.54±123.11>40～60组101122.68±38.31∗#27.57±24.71#20.77±11.75#329.49±100.75#>60～80组10481.23±24.43∗#△21.81±19.33#△20.80±12.31#325.73±95.28#χ2/F值382.41460.02632.71236.071P值<0.001<0.001<0.001<0.001
*P值<0.05与≤20岁组比较 #P值<0.05与>20～40岁组比较 △P值<0.05与>40～60岁组比较(SNK-q检验)
2.2 相关性分析 eGFR与BMI、TG、ALT、AST、GGT、UA均呈正相关(P<0.01)，与性别、HCY、HbA1c、25(OH)D呈负相关(P<0.05或P<0.01)，见表2。
表2 不同代谢因素与eGFR Pearson相关性分析
Table 2 Pearson correlation analysis of glomerular filtration rateand different metabolic factors
因素eGFRr值P值性别-0.172<0.001BMI0.680<0.001mAlb0.0140.344TG0.168<0.001ALT0.429<0.001AST0.349<0.001GGT0.143<0.001UA0.307<0.001TC0.0490.079HCY-0.0680.031HbA1c-0.263<0.00125(OH)D-0.317<0.001
2.3 不同代谢因素与eGFR线性回归分析 以eGFR为因变量，以BMI、TG、ALT、AST、GGT、UA、HbA1c、HCY、25(OH)D为自变量进行线性回归分析。结果表明BMI、TG、ALT是eGFR的保护因素，AST、GGT、UA、HbA1c、HCY、25(OH)D是eGFR危险因素(P<0.001)，见表3，4。
表3 变量赋值表
Table 3 Variableassignment table
组别变量赋值BMI≤30=0;>30=1TG≤1.7mmol/L=0;>1.7mmol/L=1ALT≤40U/L=0;>40U/L=1AST≤40U/L=0;>40U/L=1GGT≤30U/L=0;>30U/L=1UA≤420μmol/L=0;>420μmol/L=1HbA1c≤6.5%=0;>6.5%=1HCY≤15.4μmol/L=0;>15.4μmol/L=125(OH)D≤20μg/L=0;>20μg/L=1
表4 不同代谢因素与eGFR线性回归分析
Table 4 Linear regression analysis of glomerular filtration rateand different metabolic factors
自变量非标准化系数β值标准误差标准系数t值P值BMI7.0490.0530.682132.367<0.001TG3.9620.1610.09524.598<0.001ALT0.5970.0140.36642.294<0.001AST-0.4710.032-0.133-14.684<0.001GGT-0.2130.009-0.121-23.865<0.001UA-0.0450.003-0.081-16.767<0.001HbA1c-2.3880.142-0.072-16.854<0.001HCY-0.6840.040-0.062-17.116<0.00125(OH)D-0.0710.013-0.021-5.433<0.001
2.4 年龄相近不同BMI组间eGFR临床特征 随着BMI的增加，eGFR水平逐步增高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。
表5 年龄相近不同BMI组间eGFR一般临床特征
Table 5 General clinical features of eGFR between groups with similar age and different BMI
组别例数eGFRBMI≤24组4392.56±24.04BMI>24～28组79100.56±28.65BMI>28～32组31118.88±35.82∗BMI>32组22152.35±44.97∗#△F值20.723P值<0.001
*P值<0.05与≤24组比较 #P值<0.05与>24～28组比较 △P值<0.05与>28～32组比较(SNK-q检验)
3 讨 论
本研究结果提示，25(OH)D为糖尿病肾损伤的危险因素。25(OH)D反映维生素D活性，糖尿病肾病多继发维生素D缺乏，既往研究结果提示血清25(OH)D在2型糖尿病患者中体现低水平[6]。本研究提示高25(OH)D与eGFR呈负相关，考虑可能为机体一种代偿机制，是疾病发展中的一个阶段，需进一步研究。本研究结果提示UA为eGFR的危险因素，既往有研究表明糖尿病患者UA水平与尿蛋白水平呈正相关[7]，UA为糖尿病肾病患者影响肾脏功能的独立危险因素[8]，本研究结果与之一致，因此对于糖尿病患者应积极控制UA水平。既往研究表明高HCY是糖尿病肾病的危险因素之一[9]，并有研究表明HCY与尿白蛋白排泄率呈正相关，对早期诊断糖尿病肾病具有重要意义[10]。既往研究提示大于9%，糖尿病肾病检出率明显增高[11]，本研究结果提示HbA1c与eGFR呈负相关，与该研究结论一致，应积极控制血糖。
相近年龄组不同BMI组间比较提示，随着BMI的增高eGFR水平增高，可能与肥胖引起机体高代谢率有关，肾脏为高滤过状态。代谢综合征肾损害的临床表现包括肾小球高滤过、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾小管功能改变、eGFR<60 mL·min-1·1.73m-2肾内血管阻力增加等[12]。国内外研究调查结果显示，肥胖症与eGFR增加有关[13]。有研究提示生活方式干预(包括饮食治疗、运动、戒烟、控制体重)有利于减缓糖尿病肾病的进展，保护肾功能[14]。本研究结果显示随着年龄的增高，BMI、转氨酶及UA水平逐步降低，提示代谢水平降低，与本课题组此前研究提示糖尿病患者随着病程增加，代谢水平降低的结论相近[15]。此外，有研究表明高中性粒细胞/淋巴细胞比值可能反映早期糖尿病肾病，炎性反应和内皮功能紊乱可能揭示糖尿病肾病的发病机制[16]。
本研究结果显示，性别与eGFR是负相关，可能由于男性吸烟、高血压、肥胖等高危因素较女性多所致。既往研究表明，高血压病程、收缩压、舒张压、餐后2 h血糖、TC及血UA是老年2型糖尿病患者肾功能异常的危险因素[17]。高血压及高血糖均可引起肾小球高滤过，从而引起肾小球损伤，故积极控制血压是减缓及预防糖尿病肾病发生及进展的重要措施。本研究结果提示，BMI、TG、ALT与eGFR呈正相关(P<0.001)，提示肥胖及高TG早期引起肝细胞脂肪变性，未造成严重损伤，仅仅ALT升高，此时的eGFR增高也是由于机体高代谢状态引起的，待损伤进一步加重时，引起肝细胞线粒体损伤，从而出现AST增高，本研究显示，AST、GGT与eGFR呈正相关，提示糖尿病患者出现非酒精性脂肪性肝损时，肾功能同时受损。
糖尿病肾病防治分为三个阶段。第一个阶段为对重点人群进行糖尿病筛查，发现糖耐量异常或空腹血糖受损患者，采取生活方式干预及积极控制血糖，预防糖尿病及糖尿病肾病的发生。第二个阶段为糖尿病肾病的早期治疗，出现微量白蛋白尿患者，早期给于血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)类或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)类药物及改善微循环药物治疗，可逆转或减少大量蛋白尿的发生。第三阶段为预防和延缓肾功能不全的发生和进展。糖尿病肾病的治疗以控制血糖、血压为主，还包括纠正脂质代谢异常，纠正贫血、低蛋白血症、高磷低钙等，ESRD主要依靠血液透析治疗。最新研究结果表明一级亲属糖尿病家族史与年轻患者eGFR快速下降独立相关[18]。因此早期发现及治疗对于糖尿病肾病诊治非常重要。
综上所述，2型糖尿病患者随着年龄增长，代谢水平及eGFR逐渐降低，AST、25(OH)D、UA、HCY为肾损伤的独立危险因素。年龄相近患者，肥胖患者较体重正常及超重者eGFR水平高。因此应积极控制体重、血UA、HCY及血糖，以减缓糖尿病肾病的发生与进展，减少ESRD的发病率。
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