冠状动脉非罪犯病变的进展是成功实行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)术后所要面临的一个重要问题。陈文明等[1]研究显示，PCI术后患者非罪犯病变1年的进展比例为28%。进展的非罪犯病变明显影响了已成功进行PCI患者的预后。有研究发现，有些低密度脂蛋白胆固醇<1.8 mmol/L，但脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]明显升高的患者，其冠心病仍不断进展[2]。非罪犯冠状动脉斑块的进展揭示了目前针对冠心病所采用的干预措施仍然存在缺陷。本研究旨在探索有效评估成功PCI术后冠心病患者预后的相关因素，研究Lp(a)对冠状动脉植入支架术后患者非罪犯病变进展的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 序贯入选2016年11月—2018年11月于我院行冠状动脉植入支架治疗的患者。入选标准：①于我院行冠状动脉造影并与罪犯病变处冠状动脉植入支架治疗，并于6个月后再次于我院行冠状动脉造影检查；②成功植入支架，术后心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流Ⅲ级。排除标准：①肝肾功能异常或恶性肿瘤患者；②长期使用抗凝药物的患者；③急性支架内血栓形成的患者。共有296例患者入选，46例患者有非罪犯病变进展。根据是否存在非罪犯病变进展，将患者分为进展组46例和非进展组250例。进展组男性27例，女性19例，年龄47～86岁，平均(62.17±9.39)岁；非进展组男性172例，女性78例，年龄35～86岁，平均(63.50±10.48)岁。2组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均自愿参加本试验，并签署知情同意书。
1.2 方法 所有患者在入院后行冠状动脉造影并冠状动脉植入支架治疗。并规范双联抗血小板、降血脂等药物治疗。收集患者的基本资料，包括性别、年龄、体重指数、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、血脂情况、支架植入数量、冠状动脉病变支数。 高血压诊断标准：收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg或既往确诊并服降压药治疗。糖尿病史定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖或随机血糖≥11.1 mmol/L或既往确诊并服糖尿病药物治疗。吸烟定义为现在每天至少吸烟1支，连续吸烟至少1年或既往吸烟，现已戒烟，但连续或累积吸烟达到100支及以上[3]。进展的非罪犯冠状动脉病变定义为：首次冠状动脉造影管腔直径狭窄≥50%的病变，6个月后造影内径减少≥10%；首次造影管腔狭窄<50%的病变，6个月后造影内径减少≥30%；首次造影冠状动脉正常，6个月后造影为新发病变，较之前正常时内径减少≥30%；首次造影无论为任何程度的狭窄病变，6个月后造影进展为完全闭塞病变。只要符合上述至少1条即定义为非罪犯病变进展。
1.3 统计学方法 应用SPSS 23.0 统计软件处理数据。计量资料比较采用独立样本的t检验和配对t检验。计数资料比较采用χ2检验。单因素分析结果中组间比较有统计学差异的因素采用Logistic逻辑回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 非罪犯病变进展的单因素分析 2组患者在性别、年龄、高血压患者比例、 体重指数、左心室舒张内径及用药情况差异无统计学意义(P>0.05)； 而2组在糖尿病患病率、心脏射血分数、多支病变情况差异有统计学意义(P<0.05)， 见表 1。
2.2 血脂情况比较 进展组PCI术前与术后6个月的Lp(a)均显著高于非进展组，有统计学意义(P<0.05)。进展组的低密度脂蛋白胆固醇降低幅度显著低于无进展组(0.321±0.469 vs 0.784±0.417 mmol/L，P<0.001)。见表2。
表1 一般资料的的单因素分析
Table 1 Single factor analysis of general data
组别例数男性(例数,%)年龄(x-±s,岁)吸烟(例数,%)高血压病(例数,%)糖尿病(例数,%)体重指数(x-±s)多支病变(例数,%)进展组 4627(58.7)62.17±9.39131(67.4)28(60.9)26(56.5)28.532±4.80721(45.7)非进展组250172(68.8)63.50±10.481147(58.8)158(63.2)76(30.4)29.551±6.50755(22.0)t/χ2值1.8020.8031.1960.09111.7381.24211.389P值0.1800.4220.2740.7640.0010.2180.001组别例数左心室射血分数(x-±s,%)左心室舒张内径(x-±s,cm)阿司匹林(例数,%)氯吡格雷/替格瑞洛(例数,%)他汀类降脂药物(例数,%)β受体阻滞剂(例数,%)ACEI/ARB(例数,%)进展组 4653.5±8.835.643±5.54546(100)45(97.8)45(97.8)33(71.7)42(91.3)非进展组25056.9±8.305.512±0.508249(99.6)249(99.6)247(98.8)179(71.6)227(90.8)t/χ2值2.5571.4430.1851.8220.2760.0370.012P值0.0110.150.6670.1770.5990.9850.913
表2 患者血脂变化
Table 2 Changes in blood lipids in patients
组别例数三酰甘油PCI术前术后6个月总胆固醇PCI术前术后6个月高密度脂蛋白胆固醇PCI术前术后6个月进展组 462.170±0.3002.066±0.783*4.497±1.0183.162±1.279*1.081±0.2550.966±0.397*非进展组2502.136±0.3201.931±0.714*4.292±1.0063.035±1.421*1.042±0.2520.998±0.411*t值0.6591.1561.2660.5640.9580.495P值0.5100.2490.2060.5730.3390.621组别例数低密度脂蛋白胆固醇PCI术前术后6个月Lp(a)PCI术前术后6个月进展组 462.858±0.7452.437±0.772*343.507±226.820361.651±228.975*非进展组2502.874±0.7212.142±1.037*264.161±229.938283.719±231.012*t值0.1401.8372.1552.106P值0.8890.0640.0320.036
*P值<0.05与PCI术前比较(配对t检验)
2.3 多因素Logistic回归分析 以是否存在罪犯病变进展为因变量，单因素分析结果中组间比较差异有统计学意义5个因素为自变量(自变量赋值情况见表3)，进行多因素Logistic回归分析。Lp(a)采用第1次冠状动脉造影时的数据。结果显示Lp(a)、有糖尿病、多支病变、左心室射血分数<50%、低密度脂蛋白胆固醇降低幅度<0.616 mmol/L是非罪犯病变进展的独立危险因素，见表4。
表3 变量赋值
Table 3 Variable assignment table
变量类别变量赋值自变量 Lp(a)<300 mg/L=0;≥300 mg/L=1 糖尿病无=0;有=1 多支病变非多支病变=0;多支病变=1 左心室射血分数≥50%=0;<50%=1 低密度脂蛋白胆固醇降低幅度≥0.616 mmol/L=0;<0.616 mmol/L=1因变量 非罪犯病变进展无=0;有=1
表4 非罪犯病变进展的Logistic多因素回归分析
Table 4 Multivariable logistic regression analyses for the progression of non-culprit
变量回归系数标准误Wald χ2值P值OR值95% CILp(a)0.9760.3766.7490.0092.6551.271～5.546 低密度脂蛋白胆固醇降低幅度1.4770.38414.792<0.0014.3802.063～9.298 糖尿病0.9710.3627.2160.0072.6421.300～5.366 多支病变1.1020.3688.9530.0033.0121.463～6.200 左心室射血分数1.1210.3848.4970.0043.0671.444～6.516常量-3.9830.47869.324<0.0010.019
3 讨 论
本研究结果显示，多支病变、左心室射血分数<50%、和Lp(a)≥300 mg/L、6个月低密度脂蛋白胆固醇降低幅度<0.616 mmol/L、糖尿病是非罪犯病变进展的独立危险因素。非罪犯冠状动脉斑块的进展是成功PCI术后所要面临的一个重要问题，大量研究表明，应用他汀类药物可以有效降低心血管风险[4-6]。但在临床工作中发现，部分患者经他汀降脂治疗后低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇已大幅降低，但仍有冠状动脉粥样硬化疾病在进展，这说明除低密度脂蛋白胆固醇外还有其他危险因素。既往国内外的研究表明，冠脉植入支架术后非罪犯病变进展与炎性因子、多支血管病变、低密度脂蛋白胆固醇的降低幅度、支架内再狭窄、心室射血分数、红细胞分布宽度相关[1,7-9]。
Lp(a)是一种低密度脂蛋白，由一个大分子糖蛋白和两个apo(a)蛋白通过二硫键与apoB共价结合形成[10]。Apo(a)链包含5个富含半胱氨酸的结构域，称为“kringles”。第4个kringle与纤溶酶原的纤维蛋白结合部位同源，由于结构与纤溶酶原相似，Lp(a)通过与纤溶酶原竞争结合分子和细胞，妨碍纤溶酶原的激活，减少纤溶酶的生成，从而干扰纤维蛋白溶解，促进血栓的形成。Lp(a)通过高亲和力受体与巨噬细胞结合，促进泡沫细胞形成以及胆固醇在动脉粥样硬化斑块内的沉积[11]。Lp(a)在心血管疾病的发生、发展中起着至关重要的作用。
多项研究证明，Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素[12-13]。一项前瞻性研究的荟萃分析报道了4 000例冠心病患者，按基线Lp(a)水平三等分，与Lp(a)水平最低组比较，最高组的冠心病风险增加了70%[12]。颜立群等[14]研究发现，Lp(a)冠状动脉狭窄率≥70%的独立危险因素。Ramesh等[15]研究发现，在年轻(≤45 岁)人群中高Lp(a)与急性心肌梗死的发病显著相关。Saeed等[16]研究证明，对于糖尿病及糖尿病前期的患者，Lp(a)升高与心血管疾病风险升高存在相关性，Lp(a)与传统的危险因素联合可提高心血管事件的预测能力。
另外，遗传学研究提示高Lp(a)血症是冠心病、缺血性卒中和其他血栓形成的独立危险因素。一项孟德尔随机对照研究对48项研究的数据进行分析，涉及189 539例观察对象，发现Lp(a)每降低100 g/L所产生的心血管临床获益与低密度脂蛋白胆固醇降低38.67 g/L相仿[17]。 Ellis 等[18]的一项研究发现，Lp(a)升高合并家族性高胆固醇血症患者拥有更高的心血管事件风险。
长期以来缺乏有效降低Lp(a)的治疗方法。他汀类药物无降低Lp(a)的作用。近期有研究发现，降低 Lp(a)水平有助于减少心血管风险。一项名为Pro(a)一LiFe的前瞻性多中心研究，观察血浆置换对5年以上心血管事件发生率的影响。在控制其他危险因素后，血浆置换的患者，与Lp(a)相关的进行性冠心病发生率明显下降。完成了5年随访的患者，血浆置换后每年主要不良心脏事件发生率明显降低(P<0.01)[19]。Afshar等[20]的研究表明，对于Lp(a)≥500 mg/L同时合并有心脑血管高危因素的患者，接受降低Lp(a)治疗后[Lp(a)降至500 mg/L以下]，急性心肌梗死发生率降低5.2%，主动脉瓣狭窄发生率降低7.8%。
本研究存在的局限：第一，这是一项局限于本院患者的单中心回顾性研究；第二，样本量较小。期待进一步更深入研究，寻找积极有效的预防和治疗非罪犯病变进展的方法。
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