2型糖尿病是临床常见代谢性疾病，其合并甲状腺疾病的风险较高，而2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)者发生劲动脉粥样硬化风险更高；促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)高水平是2型糖尿病发生颈大动脉粥样硬化的独立危险因素，SCH通过影响同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、尿酸(uric acid，UA)指标系统会导致颈动脉粥样硬化风险增加。糖尿病患者往往合并心血管疾病风险因素，或合并相关疾病，这些因素相互作用使糖尿病患者发生心血管事件的风险增加，仅依靠降糖治疗难以使患者全面获益，需要加强危险因素干预，一面给予患者控糖治疗，一面给予降脂、降压、抗凝治疗，以提高降糖治疗安全性，使治疗方案更具个体化[1-2]。TSH是腺垂体分泌的具有促进甲状腺腺体增生和激素合成与释放的糖蛋白，能反映甲状腺功能变化，是预测脂代谢异常的重要指标。研究发现TSH升高可能通过血管内皮、血脂代谢、凝血功能等因素对动脉粥样硬化发生和发展及转归产生影响。Hcy是非必需氨基酸，体内甲硫氨酸循环转化是其唯一来源，血清高Hcy的糖尿病患者发生动脉粥样硬化、糖尿病慢性并发症、冠心病的风险较Hcy正常的糖尿病患者高。研究发现糖尿病大血管并发症患者Hcy水平较糖尿病合并其他并发症的患者高，提示血清Hcy高水平与糖尿病大血管疾病有关[3]。本研究以80例2型糖尿病患者、45例健康者为研究对象，对比分析IMT增厚组、IMT正常组及对照组的血清指标和一般资料，探讨Hcy、SCH与2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness,IMT)的关系，为今后2型糖尿病颈动脉粥样硬化预防和诊断提供参考，研究结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 采用回顾性研究，纳入2016年1月—2018年3月石家庄医学高等专科学校冀联校区附属医院收治的甲状腺功能正常IMT正常的2型糖尿病患者(40例)为观察组中的IMT正常组；纳入甲状腺功能正常IMT增厚的2型糖尿病患者(40例)为观察组中的IMT增厚组；同期纳入45例健康者为对照组。2型糖尿病诊断标准参考1999年世界卫生组织相关诊断标准[4]：①有多尿、多饮、体重减轻、多食等典型2型糖尿病症状，或合并随机静脉血浆葡萄糖检测≥11.1 mmol/L；②空腹血静脉血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L；③葡萄糖符合实验2 h静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，无明显2型糖尿病症状者须改日重测血糖。IMT增厚判断标准：使用彩色多普勒超声扫描双侧颈动脉，IMT<0.9 mm为正常，IMT≥0.9 mm为增厚。患者纳入标准[5]:确诊为2型糖尿病；肝肾功能正常；采集清晨空腹静脉血检测同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、空腹血糖(fasting blood-glucose,FPG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血清总胆固醇(serum total cholesterol,TC)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、TSH,依据患者病史和实验室检查；排除1型糖尿病、缔结组织病、感染性疾病、高血压、免疫系统疾病、恶性肿瘤、肝功能异常患者。患者年龄40～75岁，病程0.5～11年。对照组纳入标准：确认无心脑血管病史；无肿瘤、感染、风湿系统、免疫系统等影响结果的因素；采集清晨空腹血并测定观察组患者测定的相关指标无异常；颈动脉超声检查IMT无异常。
本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者签署知情同意书。
1.2 方法 收集所有入研究者临床资料，采集观察组患者清醒空腹8 h以上的静脉血，检测其肝肾功能、Hcy、FPG、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、TC、SCr、TSH，检测甲状腺功能。其中SCr、LDL-C、HDL-C、TG、TC、FPG、Hcy均使用全自动生化分析仪(DSC800；美国贝克曼)检测；使用全自动免疫分析仪(DSI1800；美国贝克曼)免疫分析法分析甲状腺功能；使用美国伯乐离子交换高效液相色谱仪检测HbA1c水平，严格按说明书进行，由本院检验科医师进行。使用日立小二郎神彩色多普勒显像仪(探头10 MHz)测量颈动脉内中膜厚度，测量的位置为距离两侧颈总动脉膨大处下方约1.5 cm处，测量远端血管壁且需要避开斑块，共测量3次，取3次均值为最终结果，以IMT<0.9 mm为中膜正常，IMT≥0.9 mm为中膜增厚，将观察组分为IMT增厚组和正常组。体重指数(body mass index,BMI)=体重(kg)/身高(m2)。
1.3 统计学方法 应用SPSS 18.0统计学软件分析数据。计量资料多组比较采用单因素方差分析和LSD-t检验，不同指标间关系采用Spearman秩相关性分析，采用多元线性逐步回归分析2型糖尿病IMT影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料及实验室指标比较 与对照组比较，IMT正常组年龄、FPG、Hcy、TSH、HbA1c水平显著升高，HDL-C降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，IMT增厚组年龄、BMI、FPG、TG、Hcy、TSH、HbA1c均显著升高，HDL-C显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与IMT正常组相比，IMT增厚组年龄更高，BMI、FPG、TG、TSH均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 3组患者一般资料及实验室指标比较
Table 1 Comparison of general data and laboratory indexes of 3 groups of patients
组别 例数年龄(岁)病程(年)BMIFPG(mmol/L)TC(mmoL/L)TG(mmol/L)对照组4553.81±5.62-25.03±2.925.06±0.644.96±0.451.39±0.28IMT正常组4054.33±10.23*8.62±2.3225.12±3.2011.28±3.20*4.82±1.431.31±0.42IMT增厚组4061.62±8.62*#8.59±2.1926.45±2.95*#9.64±2.12*# 4.42±1.202.96±0.16*# F值11.3900.0600.22091.9702.7501 357.470 P值<0.0010.9530.801<0.0010.068<0.001组别 例数HDL-C(mmol/L)Hcy(μmol/L)TSH(mU/L)HbA1c(%)SCr(μmol/L)LDL-C(mmol/L)对照组451.29±0.2112.12±2.322.01±0.525.32±0.3571.23±12.212.49±0.42IMT正常组401.08±0.23*16.52±5.01*2.11±1.21*8.45±1.21*66.01±9.212.81±0.52IMT增厚组401.10±0.21*17.09±5.10*2.75±1.42*#9.21±2.41*65.32±10.22.91±0.11 F值12.36017.4705.16077.3303.9404.360 P值<0.001<0.0010.007<0.0010.0220.008
*P值<0.05与对照组比较 #P值<0.05与IMT正常组比较(LSD-t检验)
2.2 Spearman 秩相关分析 IMT与TSH为正相关(r=0.312,P<0.05)，与Hcy为正相关(r=0.986,P<0.05)，与BMI为正相关(r=0.637,P<0.05)。 见表2。
表2 IMT与TSH、Hcy、BMI及其他指标的相关性分析
Table 2 Correlation analysis of IMT and TSH，Hcy，BMI and other indexes
组别 年龄r值P值病程r值P值BMIr值P值FPGr值P值TCr值P值TGr值P值IMT正常组0.237<0.0010.2620.9530.3220.8010.09<0.0010.2750.068 0.387<0.001IMT增厚组0.1690.1940.0870.610 0.6370.013 0.1760.8400.0110.3110.0520.294组别 HDL-Cr值P值Hcyr值P值TSHr值P值HbA1cr值P值SCrr值P值LDL-Cr值P值IMT正常组0.126<0.0010.047<0.0010.9170.0070.702<0.0010.3920.0220.275<0.001IMT增厚组0.3620.2190.9860.0020.3120.0480.2970.5810.2780.1470.0740.710
2.3 IMT影响因素多元线性逐步回归分析 Hcy、BMI、TSH是2型糖尿病患者IMT增厚的危险因素(P<0.05)，见表3，4。
表3 变量赋值表
Table 3 Variable assignment table
变量名 变量赋值年龄<65岁=0;≥65岁=1病程<0.5年=0;≥0.5年=1BMI<30=0;≥30=1FPG<7.0 mmol/L=0;≥7.0 mmol/L=1TC<5.17 mmol/L=0;≥5.17 mmol/L=1TG<1.7 mmol/L=0;≥1.7 mmol/L=1HDL-C≥0.91 mmol/L=0;<0.91 mmol/L=1Hcy<10 μmmol/L=0;≥10 μmmol/L=1TSH<5.0 mU/L=0;≥5.0 mU/L=1HbA1c<6.5%=0;≥6.5%=1SCr<133 μmmol/L=0;≥133 μmmol/L=1LDL-C<3.40 mmol/L=0;≥3.40 mmol/L=1IMT正常=0;增厚=1
表4 IMT影响因素多元线性逐步回归分析结果
Table 4 Result of the IMT influencing factors multiple linear stepwise regression
指标BSEβ值t值P值年龄0.1820.0030.3192.9510.194病程0.2010.0050.2192.0130.610BMI0.0690.0100.1473.1800.013FPG0.0800.0070.0982.6210.840TC0.1130.0090.1082.4760.311TG0.0910.0160.1175.3400.294HDL-C-0.1140.012-0.1246.0210.219Hcy0.0030.0010.2134.6710.002TSH0.0120.0040.1784.1580.048HbA1c0.0070.0980.2983.1720.581SCr0.1200.0320.1262.4460.147LDL-C0.1020.0120.1212.9210.710
3 讨 论
3.1 Hcy与2型糖尿病患者IMT的关系 遗传因素是在代谢过程中关键酶基因突变，及活性受损导致；而 Hcy代谢所需VitB6、VitB12、辅助因子叶酸及其他微量元素缺乏导致的，属于非遗传因素；此外药物使用、性别、年龄等参数往往也对Hcy水平有一定影响[6-9]。相关研究发现2型糖尿病患者Hcy水平较正常组高，高Hcy发生率约为34.6%；胰岛素物质对氨基酸代谢可以直接起到促进作用，因此在对以上相关疾病分析时，需要考虑Hcy代谢获得性障碍与胰岛素缺乏及胰岛素抵抗相关性因素等[10-11]。本研究中IMT正常组、IMT增厚组Hcy差异有统计学意义，提示IMT增厚的2型糖尿病组患者Hcy水平更高。通过相关性分析发现Hcy水平与IMT呈正相关(r=0.986，P=0.002)，提示IMT与2型糖尿病患者血清Hcy水平密切相关，可作为观察IMT增厚的辅助指标[12-13]。此外，本研究结果显示，与IMT正常组比较，IMT增厚组年龄、IMT、TG、FPG均升高，差异有统计学意义(P<0.05),提示IMT增厚受多种因素影响，糖尿病本身会引起甲状腺功能异常。这与祁景等[14]研究者指出的2型糖尿病血糖控制不佳可能导致垂体功能、下丘脑功能损伤，进而引起甲状腺功能减退的结论一致。IMT是预测大血管疾病的重要指标，Hcy与2型糖尿病患者Hcy的相关性提示Hcy与该类患者大血管病变有关。相关研究发现Hcy水平异常升高往往与糖尿病早期动脉粥样硬化有关，是预测动脉粥样硬化的独立因子[15-17]。本研究结果显示，Hcy与糖尿病早期动脉粥样硬化形成有密切联系。Hcy高水平会改变血管平滑肌增殖速度，诱发血管损伤；Hcy高水平还会促进细胞内一氧化氮生成，导致蛋白浓度升高形成泡沫细胞形成；氧化低密度脂蛋白(oxidized lowden sity lipoprotein,ox-LDL)出现，对血管平滑肌、内皮细胞有一定的活化作用，促使炎症因子表达；同时，引起内皮细胞功能性异常，导致产生的各类细胞因子参与凝血、炎症反应和纤溶系统活性，引发不同程度动脉粥样硬化[18-23]。
3.2 TSH与2型糖尿病患者IMT的关系 本研究结果显示，IMT与TSH为正相关性(r=0.012，P=0.048)，与蔡静等[24]研究者发现的TSH与IMT正相关，是IMT增厚独立危险因素的结果一致。提示2型糖尿病患者TSH水平可预测其发生IMT增厚以及动脉粥样硬化的风险。考虑TSH通过以下途径影响动脉粥样硬化：①TSH高水平可导致血管内皮功能紊乱。TSH与血管内皮细胞上促甲状腺激素受体结合，并对内皮型一氧化氮合酶表达及一氧化氮合成有调控作用，从而对血管内皮细胞功能有影响，一氧化氮直接对内皮细胞增殖、动员、分化等有直接影响；一氧化氮合酶表达下调可导致一氧化氮合成能力无形降低，一氧化氮合成减少，从而加重内皮损伤，而内皮损伤是动脉硬化始动因子，故TSH高水平可通过调控一氧化氮加重内皮损伤，最终引起或加速动脉粥样斑块形成。②TSH高水平可导致脂代谢紊乱。TSH对甲状腺激素合成和功能有调控作用，从而发挥血脂降解和合成作用，经过多个靶点及信号通路介导TG、TC的代谢。由此可解释本研究中TSH高水平的IMT增厚组患者TG较IMT正常组高(P<0.05)。③TSH高水平可导致凝血功能障碍。甲状腺激素对纤维蛋白原结构及功能有影响，TSH高水平下凝血因子激活并存在高凝状态纤维蛋白原。此外，本研究中BMI与IMT相关，这与蔡静等[24]指出的正常人血清TSH与BMI呈正相关的结果一致。
综上所述，血清Hcy、TSH与2型糖尿病患者IMT有较为密切的关系，可以作为IMT与动脉粥样硬化的重要预测指标。
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