复发性口腔溃疡又被称为复发性阿弗他溃疡，在正常人群中患病率高达20%～25%[1]，是口腔黏膜类疾病中最为常见疾病之一。该病具有周期性、反复性、自限性特点，临床尚未具体明确其发病机制，仍无特效治疗方法。目前治疗多采用局部用药方式，以缓解疼痛、加快创面愈合为主要目的，如均匀涂抹利多卡因凝胶以缓解溃疡面疼痛，氧疗以湿氧直接吹入溃疡面，提升血氧浓度，缩短创面愈合时间。但这些措施仅能缓解部分症状体征，复发率仍较高。康复新液为常见中药生物制剂，是治疗各种溃疡、创面的基本药物，具有通利血脉、活血止痛、养阴生肌等作用[2]。但目前临床就该病治疗中利多卡因、氧疗与康复新液联合应用研究仍较少。本研究为探寻新型有效治疗方法，在54例复发性口腔溃疡患者治疗中应用康复新液联合利多卡因辅助氧疗治疗，获得预期效果，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年12月—2019年12月就诊于河北医科大学第二医院口腔内科复发性口腔溃疡患者107例。纳入标准：①符合《复发性阿弗他溃疡诊疗指南(试行)》[3]中复发性口腔溃疡诊断标准；②复发频率≥1次/30 d；③近期未服用影响研究结果的药物；④口腔溃疡处于易于评估治疗的位置；⑤本次溃疡发作时间≤48 h。排除标准：①伴有其他口腔黏膜疾病；②对所用药物过敏；③存在意识障碍或精神疾病；④研究期间退出；⑤伴随全身重大系统疾病；⑥溃疡位置有明显机械刺激；⑦48 h内使用过其他口腔溃疡治疗药物；⑧3个月内参加过其他临床试验。采用双盲法由专门人员对所纳入107例患者进行抽签法随机分为对照组(53例)与研究组(54例)。其中对照组男性30例，女性23例，年龄18～67岁，平均(47.5±13.5)岁；单发46例，多发7例。研究组男性32例，女性22例，年龄18～66岁，平均(48.0±14.7)岁；单发45例，多发9例。2组性别、年龄、生化数值等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意且签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 对照组 ①氧疗，以0.9%氯化钠注射液冲洗溃疡面黏膜，以湿化纯氧直接吹拂溃疡黏膜处，流量6 L/min，每次30 min，2次/d；结束后以0.9%氯化钠注射液漱口；②于溃疡黏膜表面均匀涂抹盐酸利多卡因凝胶(国药准字H11022396)，1次/d，直至患者溃疡痊愈，治疗开始6 d后观察有效率。患者在试验开始前和痊愈后分别抽取静脉血5 mL以收集各生化数据。6个月后随访。
1.2.2 研究组 在对照组基础上加用康复新液(四川好医生攀西药业有限责任公司，规格100 mL，国药准字Z51021834)，每次取10 mL，含于患处5 min，随后服下，用药后30 min内避免进食、漱口，3次/d，直至患者溃疡痊愈，治疗开始6 d后观察有效率。患者于试验开始前和痊愈后分别抽取静脉血5 mL以收集各生化数据。6个月后随访。治疗期间均要求作息规律，避免食用油腻、辛辣、寒凉等刺激性食物，戒烟酒，形成规律作息习惯。
1.3 观察指标 由专业医务人员(不知具体分组情况)对患者各项体征生化指标进行检查。①依据《复发性阿弗他溃疡疗效评价的试行标准》[4]拟定疗效标准，比较2组治疗前、治疗后疼痛指数及溃疡期。以视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估疼痛程度。疼痛指数为溃疡疼痛总分÷溃疡总个数。疼痛指数用“P”表示，溃疡期用“D”表示，若治疗后溃疡期较治疗前缩短(t检验，P<0.05)，为D1；治疗后溃疡期无改变(t检验，P>0.05)，为D0；治疗后疼痛指数降低(t检验，P<0.05)，为P1；治疗后疼痛指数无改变(t检验，P>0.05)，为P0。显效：治疗后评价指标分级为D1P1；有效：治疗后评价指标分级为D1P0或D0P1；无效：治疗后评价指标分级为D0P0。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②比较2组治疗前、后T淋巴细胞亚群变化，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。2组所抽取静脉血于 3 000 r/min 条件下离心10 min，取上层血清于-80 ℃冰箱中保存待检。由专业检测人员采用流式细胞仪(购自美国 BD公司)检测CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算 CD4+/CD8+值。③比较2组治疗前、后炎症指标变化，包括TNF-α、IL-6。采用酶联免疫吸附法，使用试剂盒检测血清白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)以及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平(IL-6 试剂盒购自晶美生物工程公司，TNF-α 试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司)，具体操作根据试剂盒说明书进行。④治疗后6个月随访，比较2组复发情况。⑤统计2组治疗期间不良反应，包括恶心呕吐、头痛、血压升高等。具体患者姓名由编号替代，并记录各项具体数据。
1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用两独立样本t检验或配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 疼痛指数及愈合时间比较 6 d治疗后记录2组患者疼痛变化，溃疡愈合后记录愈合时间，研究组与对照组治疗后疼痛指数和愈合时间均得到改善(P<0.05)；治疗后研究组疼痛指数低于对照组，愈合时间或短于对照组(P<0.01)。见表1。
2.2 临床效果比较 治疗6 d后观察2组临床效果，研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表1 2组疼痛指数及愈合时间对比
Table 1 Comparison of pain index and healing time between two groups
组别疼痛指数治疗前治疗后愈合时间(d)治疗前治疗后对照组6.245±1.0794.734±0.671*6.256±2.2855.232±1.275*研究组6.082±1.4933.956±0.742*6.746±2.7324.396±1.742*t值0.3897.0460.8758.428P值0.3060.0000.197<0.001
*P值<0.05 与治疗前比较(配对t检验)
表2 2组临床效果比较
Table 2 Comparison of clinical effects between two groups (例数)
组别显效有效无效总有效率(%)对照组2024983.02研究组2330198.15χ2值5.550P值0.018
2.3 T淋巴细胞亚群、TNF-α、IL-6水平比较 治疗后，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治疗前，研究组各水平高于对照组(P<0.05)；2组TNF-α、IL-6水平低于治疗前，研究组各水平低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组T淋巴细胞亚群、TNF-α、IL-6水平比较
Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets,TNF-α and IL-6 levels between two groups
组别CD3+(%)治疗前治疗后CD4+(%)治疗前治疗后CD4+/CD8+治疗前治疗后对照组54.322±4.36467.023±8.242*28.981±4.75235.622±4.283*0.792±0.1931.532±0.546*研究组54.261±4.19278.064±9.351*28.887±4.67345.721±5.365*0.784±0.2161.791±0.563*t值0.0736.4750.11010.7580.2582.444P值0.471<0.0010.456<0.0010.3980.008组别TNF-α(μg/L)治疗前治疗后IL-6(μg/L)治疗前治疗后对照组46.251±14.35535.461±11.052*158.622±15.696102.321±12.552*研究组46.314±13.98724.231±8.653*157.963±14.95268.621±8.713*t值0.0225.8600.22316.162P值0.491<0.0010.412<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.4 复发情况比较 随访6个月，对照组复发率为18.87%(10/53)，研究组复发率为1.85%(1/54)，研究组复发率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.396，P=0.004)。
2.5 不良反应发生情况比较 治疗期间，2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，且无一患者不良反应≥2种。见表4。
表4 2组不良反应发生情况比较
Table 4 Comparison of adverse reactions between two groups (例数)
组别恶心呕吐头痛血压升高合计(%)对照组1013.77研究组1115.56χ2值0.000P值0.982
3 讨 论
复发性口腔溃疡为口腔科常见病、多发病，主要特征为口腔黏膜各部位反复发作的溃疡，常见于舌缘、唇及颊等部位。该病具体病因、病理机制尚未具体明确，考虑与遗传、环境改变、胃肠道功能异常、精神紧张等因素有关[5-6]。虽然口腔溃疡发生在口腔黏膜，但事实上属于内科学的范畴，可以作为简单的口腔溃疡，也可以被认为免疫性疾病的口腔症状[7]。现代医学针对复发性口腔溃疡治疗方法较多，但仍无特效根治性药物，治疗以缓解疼痛、加速创面愈合为主要目的。利多卡因属于酰胺类局部麻醉药物，具有穿透性好、敏感性高、不良反应小等特点，可缓解复发性口腔溃疡患者疼痛程度，提升生活质量。而氧疗也是常用复发性口腔溃疡西医治疗手段，是以湿氧直接吹拂溃疡面，能促使溃疡面毛细血管收缩，缓解肿胀、疼痛，还可促进有氧代谢，可加速溃疡创面愈合。但复发性口腔溃疡发生发展中自身免疫功能紊乱、炎性反应也发挥重要作用[8]。利多卡因、氧疗虽能发挥缓解疼痛、促进创面愈合作用，但在控制炎症反应、改善免疫功能上作用有限。
康复新液是一种含多种生物活性物质的混合液，由蠊科昆虫美洲大蠊的干燥虫体提取物中分离精制而成，具有破瘀、消肿、解毒、化积等功效。该药成分中肽类、多元醇类活性物质及18种氨基酸，可作用于病损部位组织内核酸、蛋白质胶元合成，改善创面表皮细胞微循环，促进新生肉芽组织生成，且能对受损皮肤黏膜进行修复，增强机体免疫功能。多数复发性口腔溃疡患者因溃疡面出血，导致出血大量血栓，损害病变黏膜微循环，影响创面愈合、修复，可加重黏膜损伤。而治疗中应用康复新液，可改善局部组织血液循环，激活免疫细胞，发挥杀菌、消炎作用。口服给药还可促使药物接触溃疡面，增强抗感染能力，调节人体免疫系统，加速血管新生，促使创面愈合。现已多用于牙周炎[9]、胃溃疡等治疗。
复发性口腔溃疡属于自身免疫性疾病，其发生发展中T淋巴细胞亚群(包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等)发挥关键性作用[10-12]，可诱导及辅助免疫系统调节。有研究表明，口腔溃疡患者血中CD4+、CD8+含量与健康者相比较低[13-15]。而且，炎症也是复发性口腔溃疡发病重要因素，而TNF-α、IL-6为机体炎症反应的重要介质[16]，有研究表明TNF-α与口腔溃疡的发生发展息息相关，IL-6可调节患者体内CD4+、CD8+含量[17]。本研究中，2组治疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显减小，TNF-α、IL-6水平显著升高，说明复发性口腔溃疡发生与免疫功能、炎性细胞因子有一定关系。而治疗后，虽然2组T淋巴细胞亚群、TNF-α、IL-6均较治疗前改善，但与对照组相比，研究组改善效果更佳。这说明在利多卡因、氧疗基础上联合康复新液，可增强免疫系统调节作用，减轻炎症反应。此外，研究组创面愈合时间、住院时间较对照组更短，复发率更低。而且，研究组总有效率为高于对照组，与王涛等[18]研究结果相符，该研究中康复新液、利多卡因、氧疗联合组总有效率为95.00%，而利多卡因联合氧疗组为70.00%，其对照组总有效率较本研究低，考虑与纳入对象及例数不同有关，但均可证实康复新液、利多卡因及氧疗联用可增强疗效。分析原因为联合应用可自不同机制发挥协同作用，经氧疗改善溃疡面血液循环，促进创面愈合，辅以利多卡因可缓解疼痛程度，同时联合康复新液能调节人体免疫功能，增强杀菌、消炎作用，提升治疗效果。研究结果显示，研究组复发率较低，考虑是内服康复新液可调节机体免疫，降低复发性口腔溃疡复发率。谭巧云等[19]研究发现大鼠口服康复新液可降低外周血中CD3+、CD4+含量，提高免疫力。此外，2组不良反应均较少，且发生率差异无统计学意义，说明两种方案均具有一定安全性。
综上所述，康复新液联合利多卡因辅助氧疗治疗复发性口腔溃疡效果理想，可缩短康复时间，调节免疫功能，减轻炎症反应，降低复发率，且不良反应少，值得临床推广。
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