乳腺结节是一种以乳房周期性疼痛为主要特征的囊性增生疾病。患者多伴有乳房肿块、胀痛等症状，甚至影响日常生活[1-2]。同时，少数乳腺结节还具有癌变可能[3]。因此，乳腺结节一旦发现尤其是病灶较大且症状明显者均需治疗。以往对于乳腺结节多采用手术切除的方法治疗，尽管可达到完全切除病灶的目的，但由于术中可能破坏输乳管，影响后期哺乳，或导致切口感染、形成瘢痕，影响美观。这些均给患者带来一定程度的心理负担[4-5]。经皮微波消融作为一种微创疗法，由于具有方便安全等特点，所以用其取代传统的手术疗法治疗乳腺结节的研究不断展开[6-7]。微波消融术中及术后如何正确判断结节组织是否完全坏死，如何及时发现微波消融不彻底的残存结节或肿瘤组织，对其采取进一步补充治疗，防止术后复发成为评估并保证治疗效果的重要环节。超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)与传统的二维超声相比，影像清晰度高，更能准确、有效地确定结节的位置、大小及结节内微血管血流灌注情况[8-9]，但在微波消融治疗乳腺结节中的应用鲜有报道。因此，本研究采用超声造影实时引导并监测乳腺结节微波消融全过程，及时评估消融效果，对残存病灶及时补充治疗，并于术后1、6、12个月再次随访观察有无病灶残存及复发，探讨超声造影在微波消融术中及术后的应用及指导价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年8月—2018年3月来我院治疗的乳腺结节女性患者30例，年龄25～56岁，中位年龄41岁，共43个乳腺结节。其中部分患者为多发结节，直径1.0～3.2 cm，行分次消融。单发结节直径为0.8～4.0 cm，为实质性肿块。超声造影引导下对所有结节进行微波消融治疗。所有患者均无乳腺手术史，均要求进行微创治疗。所有患者术前均签署知情同意书，在手术室进行微波消融治疗。消融操作前先开通静脉通路，准备好抢救措施(抢救药品及器具)，连接生命监测仪。 入选标准：①乳腺结节为良性病变实性结节者(超声及病理活检证实)；②乳腺结节定位于腺体内部(超声确诊)；③乳腺结节至胸肌筋膜和皮肤的距离>5 mm，如≤5 mm需注射液体隔离带；④因患者自身原因拒绝手术治疗者。排除标准：①血液检测凝血异常者(包括凝血常规和凝血功能)；②患者存在活动性或急性感染性疾病；③患者存在严重糖尿病、心肺功能不全及高血压；④乳腺结节最大径>4.0 cm；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥病变结节超声不能显示者。
本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 仪器与试剂 微波消融治疗仪(南京福中医疗高科有限公司)使用频率为915 MHz和2 450 MHz，治疗乳腺结节时多选择输出功率为40 W ，并根据病灶的实际情况来调整治疗参数。超声仪器(意大利百胜公司)探头 分别为LA523及LA522E，造影时机械指数为0.05。造影剂为第二代氟碳类声学造影剂：Bracco公司(意大利)生产的声诺维(Sonovue)干粉剂。5 mL生理盐水溶解59 mg Sonovue干粉，形成终浓度为8 mg/mL的六氟化硫微泡悬浮应用液。
1.3 超声造影指导下的微波消融术 患者仰卧位，暴露双侧乳房，首先采用常规超声明确乳腺结节的位置、大小、数目。然后采用实时灰阶造影模式，对患者乳腺结节的最大切面进行实时造影成像。经患者配合固定探头，抽取造影剂2.4 mL，尾随5.0 mL生理盐水冲管，连续观察乳腺结节内造影剂的灌注情况，测量造影剂灌注区纵切面及横切面最大径(用以确定需消融范围)，同时观察乳腺结节内的血流分部。患者术前30 min肌肉注射盐酸哌替啶。经术前常规消毒、铺孔巾后，注射1%盐酸利多卡因进行局部麻醉，如乳腺结节距胸肌筋膜或皮肤的距离≤5 mm时，在结节乳腺后间隙或前方皮下注射隔离液(由地塞米松、肾上腺素、低温生理盐水及利多卡因按比例配置而成)。消融功率设定为30～40 W，每例患者根据自身具体情况制定各自消融治疗方案(进针的部位、深度以及消融时间、次数等)。在超声引导下将消融针穿入乳腺结节，开启消融，随时观察乳腺结节消融的程度、范围以及皮肤颜色、温度的变化，多发乳腺结节依次消融。术后15 min进行超声造影检查，评价消融效果。完全消融判断标准：超声造影显示灭活乳腺结节内无造影剂填充，呈无增强。不完全消融判断标准：超声造影显示残存病灶组织内部或周边有增强。超声造影显示8个乳腺结节的边缘有少量不规则的造影剂灌注，对残存组织行补点消融治疗。治疗后局部加压包扎。超声造影的动态图像予以保存，图像分析由2位高年资的超声医师共同完成。微波消融术中随时观测患者有无并发症及意外情况出现。术后1、6、12个月时对患者进行随访，如发现残存病灶复发，再次行补点消融治疗。
1.4 观察指标及计算
1.4.1 消融前二维超声和超声造影的结节显像资料 消融前采用二维超声观察结节的回声情况，超声造影观察病灶内的增强程度。
1.4.2 消融治疗后15 min统计病灶消融率 消融治疗前超声造影观察乳腺结节的造影剂增强体积，并按体积大小分为1.5～3.5 cm3、>3.5～5 cm3 和>5 cm3 3组，各组例数分别为11例、18例、14例。消融治疗后15 min观察乳腺结节的无增强体积，分别计算3组病灶消融率。病灶消融率公式[10]：病灶无增强体积/消融前病灶造影剂增强体积×100%。病灶体积公式：πabc/6 (a、b、c分别代表结节最大直径、相应横径及垂直径)。
1.4.3 微波消融术后结节体积和体积缩小率的变化 分别于微波消融治疗后1、6、12个月随访，利用常规超声和超声造影观察乳腺结节缩小或消失的情况，评价乳腺结节是否彻底消融。计算乳腺结节的体积(体积=上下径×前后径×左右径/2)，结节体积缩小率=(消融前体积-随访时体积)/消融前体积×100%[11]。
1.4.4 随访期间患者的并发症发生情况及微波消融的临床疗效评估 于消融术后1、6、12个月对患者进行随访，观察并记录并发症情况，判断其临床疗效。临床疗效判定标准[12]：①无效，乳腺结节的大小无明显变化，乳腺结节的疼痛感、肿胀感等症状无明显变化；②有效，乳腺结节的体积缩小≥50%，乳腺结节的疼痛感、肿胀感有一定程度减轻；③显效，乳腺结节彻底消失，症状消失。临床总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。
1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用单因素方差分析和SNK-q检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 消融前二维超声和超声造影的结节显像资料 消融前，超声造影显示在全部43个结节内部或边缘均有造影剂灌注，提示结节内部或边缘均存在丰富或不丰富的微血管。结节内均有不同程度增强，其中低增强29个(67.4%)，高增强14个(32.6%)；二维超声显示43个结节回声，其中均匀低回声27个(62.8%)，不均匀低回声16个(37.2%)。
2.2 消融术后15 min病灶的消融率 消融前超声造影增强体积为1.5～3.5 cm3 、>3.5～5 cm3、 >5 cm3的三组病灶，消融前平均增强体积、消融后平均无增强体积差异均有统计学意义，3组消融术后消融率差异有统计学意义(P=0.002)，见表1。
表1 消融治疗后15 min超声造影测定的乳腺结节消融率
Table 1 The ablation rate of breast nodule measured by contrast-enhanced ultrasound 15 minutes after ablation
组别 结节数消融前平均增强体积(x-±s,cm3)消融后平均无增强体积(x-±s,cm3)消融率(%)1.5～3.5 cm3组112.99±0.532.92±0.47 97.45>3.5～5 cm3 组184.09±0.22*3.67 ±0.47 89.99>5 cm3组 146.27± 0.72*#4.04±1.36*67.05*#F/χ2值139.4405.32412.276P值<0.0010.0090.002
*P值<0.05与1.5～3.5 cm3组 比较 #P值<0.05 与>3.5～5 cm3组(SNK-q检验或χ2检验)
2.3 消融术后1、6、12个月结节体积和体积缩小率的变化 消融术前、术后1、6、12个月结节体积比较差异有统计学意义(P<0.01)，且术后1、6、12个月结节体积缩小率差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。
2.4 随访期间患者的并发症发生情况及微波消融的临床疗效和总有效率 术后消融部位可触及肿块，局部皮肤无发热、红肿、渗出、破溃，患者无呼吸困难及胸痛等不良反应。消融术后1、6、12个月对患者进行随访，超声造影未见血流信号，且随访期间未见患者出现任何不适及复发征象，患者病灶的临床总有效率差异有统计学意义(P<0.01),不同复查时间的临床疗效差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。
表2 消融术前及术后1、6、12个月结节体积及体积缩小率
Table 2 The volume and volume reduction rate of breast nodule before and 1, 6 and 12 months after ablation (n=43)
时间结节体积(x-±s,cm3)体积缩小率(%)消融术前3.89±1.28-术后1个月2.39±1.65*44.1术后6个月1.75±1.11*#58.5#术后12个月1.16±0.64*#△72.3#△F/χ2值161.05880.509 P值<0.001<0.001
*P值<0.05与消融术前比较 #P值<0.05与术后1个月比较 △P值<0.05与术后6个月比较(SNK-q检验或χ2检验)
表3 乳腺良性结节微波消融术后1、6、12月的临床疗效和总有效率
Table 3 The clinical efficacy and total effective rate of breast nodules after 1, 6 and 12 months of microwave ablation (n=43)
复查时间 有效结节数 (例数)完全消失体积缩小≥50%体积缩小<50%总有效率(%)术后1个月2291272.09术后6个月436393.02*术后12个月7360100.00*χ2值15.92717.653P值<0.001<0.001
*P值<0.05与术后1个月比较(χ2检验)
3 讨 论
乳腺良性结节发病率呈逐年增加且年轻化趋势，由于其常伴有局部疼痛、肿块，因此在一定程度上影响了患者的正常生活[13]。以往对于乳腺良性结节的治疗主要采用手术切除的方法，但其具有创伤大、易损伤乳导管，术后形成瘢痕，影响乳腺外观形态等诸多弊端[4-5]。
微波消融的原理为采用超高频微波振动，使组织内的生物分子尤其是水分子高速旋转形成热能，最终使靶组织出现难以逆转的凝固、坏死。由于局部组织可达60 ℃以上高温，因此，消融术后除了肿瘤自身外，其边缘5～10 mm的正常组织和血管也会发生凝固性坏死，形成反应带，抑制肿瘤转移[14]。微波消融术作为物理消融的一种，由于其操作简便、时间短、创伤小、恢复快等优势，逐渐成为治疗乳腺良性结节的一种有效治疗手段。但微波消融的主要并发症之一为消融不完全，导致残存病灶复发。因此微波消融术中及术后如何正确判断结节组织是否彻底消融，是否需补充治疗，是防止术后复发保证微波消融治疗效果的重要因素。与常规超声相比，超声造影通过造影剂灌注情况更能准确地反映病灶的位置、大小、血流分布。以往超声造影主要用于乳腺良恶性肿瘤的鉴别诊断[15-16]，本研究将其用于乳腺良性结节消融术中及术后的疗效评估，探索超声造影在指导消融术的应用价值。
在消融术后立即采用超声造影观察乳腺良性结节的消融状况。30例患者的43个结节内，可见8个结节边缘仍有少量不规则的造影剂灌注，提示结节并未消融彻底。对这些残存病灶行补充消融治疗，至病灶内再无造影剂灌注。43个结节的首次消融成功率仅为81.4%，进一步证实术后及时观察消融效果并进行补充治疗的重要性。同时，观察到术前造影增强体积为1.5～3.5 cm3、>3.5～5 cm3、>5 cm3的三组病灶，术后消融率分别为97.45%、89.99%、67.05%，说明病灶增强体积越小，消融效果越好。
术后随访结果是评估乳腺良性结节消融效果的重要指标之一。于消融术后1、6、12个月对30例患者进行随访。超声造影观察病灶有无造影剂灌注，二维超声测定病灶上下径、前后径和左右径，计算结节体积和体积缩小率。随访期间，未发现病灶内有造影剂灌注，表明病灶已彻底消融，未出现复发。同时，术后1、6、12个月的结节体积明显小于术前。这是因为微波消融时的高温使肿瘤细胞脱水，细胞内蛋白变性，细胞凝固；同时也破坏了结节内部及周边的血液供应，肿瘤细胞由于失去营养支持而发生坏死并逐渐被机体吸收[2]。所以随着随访时间的延长，结节体积逐渐缩小甚至消失。此外，微波消融术后的临床总有效率也由术后1个月的72.09%逐渐增加到术后12个月的100.00%，且临床疗效也明显增加。
在超声造影指导微波消融治疗的过程中，所有患者均未出现疼痛、皮肤烫伤等并发症，术后消融部位虽可触及肿块，但局部皮肤未见红肿、破溃，渗出、发热，患者也未出现胸痛及呼吸困难等不良反应。随访期间，患者均未出现任何不适及复发征象。乳腺微波消融的穿刺部位未遗留疤痕，而且其外观形态也未发生明显改变。
综上所述，采用超声造影评价乳腺良性结节的消融效果，可准确及时发现残存病灶，指导补充消融治疗；术后随访也能及时准确发现残余病灶有无复发，达到乳腺结节完全消融的目的。
[1] 单小静,颜丙峰.超声在乳腺结节良恶性鉴别诊断中的作用[J].临床医学研究与实践,2017,2(36)：148-149,152.
[2] 王雷,潘辑,马磊,等.超声引导经皮微波消融治疗乳腺良性结节的价值[J].齐齐哈尔医学院学报,2018,39(9):1024-1026.
[3] 吴涵,陈保华,韩治宇,等.超声引导经皮微波消融治疗乳腺良性结节的疗效观察[J].解放军医学院学报,2017,38(10):917-921,934.
[4] 李阳,赵松,冀亮,等.超声引导下微波消融与传统开放手术治疗乳腺多发良性结节的比较[J].中国微创外科杂志,2018,18(10):911-914,919.
[5] 杨雪丰,陈建发,冯蕊,等.超声引导下经皮微波消融术治疗乳腺良性结节45例[J].广东医学院学报,2016,34(6):622-625.
[6] Zhang W, Li JM, He W，et al. Ultrasound-guided percutaneous microwave ablation for benign breast lesions:evaluated by contrasr-enhanced ultrasound combined with magnetic resonance imaging[J]. J Thorac Dis,2017,9(11):4767-4773.
[7] Yu J, Chen BH, Zhang J，et al. Ultrasound guided percutaneous microwave ablation of benign breast lesions[J].Oncotarget,2017,8(45):79376-79386.
[8] Li CY, Gong HY, Ling LJ, et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced ultrasound and enhanced magnetic resonance for breast nodules[J]. J Biomed Res,2018,32(3):198-207.
[9] Xiao XY, Chen X, Guan XF, et al. Superb microvascular imaging in diagnosis of breast lesions: a comparative study with contrast-enhanced ultrasonographic microvascular imaging[J]. Br J Radiol,2016,89(1066):20160546.
[10] 刘慧,张晶,韩治宇,等.乳腺良性结节超声引导经皮微波消融治疗初步研究[J].中国生育健康杂志,2016,27(2):119-122.
[11] 张巍,李建民,粟景艳,等.超声引导经皮微波消融治疗乳腺良性结节[J].中国医学影像技术，2016,32(5):667-672.
[12] 袁才奇.经皮微波消融治疗乳腺良性结节的临床观察[J].中外医学研究,2017,15(34):55-56.
[13] 靳丽嘉.彩色多普勒超声对乳腺实性结节良恶性诊断的价值研究[J].四川医学,2016,37(12):1392-1395.
[14] 张巍,李建民,潘小明,等.MRI、超声显像在乳腺良性结节微波消融治疗中的应用[J].磁共振成像,2015,6(12):932-936.
[15] Luo J, Chen JD, Chen Q, et al. Predictive model for contrast-enhanced ultrasound of the breast:is it feasible in malignant risk assessment of breast imaging reporting and data system 4 lesions?[J]. World J Radiol,2016,8(6):600-609.
[16] Guo R,Lu G,Qin B，et al. Ultrasound imaging technologies for breast cancer detection and management:a review[J] . Ultrasound Med Biol,2018,44(1):37-70.