妇科肿瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的身体健康。其中卵巢癌是妇科肿瘤中病死率最高的疾病，5年生存率仅为46.2%[1]。手术、放疗及化疗是妇科肿瘤治疗的主要方法。许多研究证实，治疗前血红蛋白水平不仅影响肿瘤放化疗的近期效果[2-3]，且与妇科肿瘤患者的预后相关[4-5] ，但治疗前血红蛋白水平的主要影响因素尚不明确。本研究分析妇科肿瘤患者治疗前的血红蛋白水平及主要影响因素，探讨血红蛋白水平与其他临床特征间的联系，以期更好的评估治疗的效果及预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2016年10月—2018年1月收治的初治妇科恶性肿瘤患者的临床资料，入组标准：①年龄≥18岁；②均经病理证实；③初治患者，血常规采集前无手术、放化疗、靶向药物治疗等抗肿瘤治疗史。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤病史(包括妊娠滋养细胞肿瘤)；②合并有血液系统疾病；③血常规采集前近4个月有手术史，输血或献血史，服用改善贫血药物史或不良饮食习惯；④既往慢性贫血史；⑤临床资料不全者。
1.2 研究方法 收集符合入组标准的患者的治疗前血常规及其他临床病理资料，探讨年龄、生活质量卡氏评分(Karnofsky，KPS)、体重指数(body mass index,BMI)、肿瘤类型、临床分期、分化程度、肿瘤标志物水平、白蛋白水平、近期体重变化以及既往史对治疗前血红蛋白水平的影响。以中位年龄为界分为2组；肿瘤类型分为宫颈癌，卵巢癌和子宫内膜癌；按照BMI<18.5，≥18.5～24以及>24分为3组；按肿瘤细胞的分化程度分为中-高分化组以及低-未分化组；原位癌记0期；肿瘤标志物包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖类抗原153、糖类抗原199、人绒毛膜促性腺激素；患者既往史主要指高血压、心脑血管疾病史。
1.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料单因素比较采用独立样本的t检验、单因素方差分析和SNK-q检验，采用Logistic回归分析贫血的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料 共251例患者入组，年龄24～85岁，中位年龄49岁。患者的基本临床特征见表1。
表1 251例妇科肿瘤患者的基本临床特征
组别例数(%)年龄 <49岁120(47.8) ≥49岁131(52.2)KPS评分 <80分28(11.2) ≥80分223(88.8)肿瘤类型 宫颈癌164(65.3) 子宫内膜癌60(23.9) 卵巢癌27(10.8)临床分期 0～Ⅱ期226(90.0) Ⅲ～Ⅳ期25(10.0)分化程度 中-高分化211(84.1) 低-未分化40(15.9)肿瘤标志物 正常179(71.3) 升高≥2倍72(28.7)近期体重 下降≤3 kg243(96.8) 下降>3 kg8(3.2)白蛋白 正常205(81.7) 降低46(18.3)BMI <18.58(3.2) ≥18.5～24122(48.6) >24121(48.2)既往 体健163(64.9) 心脑血管88(35.1)阴道出血 无115(45.8) 有136(54.2)
2.2 治疗前血红蛋白水平 治疗前患者红细胞计数为(1.93～5.62)×1012/L，治疗前血红蛋白水平为(127.0±16.3) g/L。按照中华血液学会贫血诊断标准，贫血患者30例(12.0%)，小细胞低色素性贫血17例。轻度贫血患者22例(73.3%)，中度贫血患者7例(23.3%)，重度贫血患者1例(3.3%)。
2.3 各组间血红蛋白水平比较 年龄<49岁的患者治疗前血红蛋白的水平较低。卵巢癌患者血红蛋白水平低于宫颈癌患者(P=0.029)，子宫内膜癌患者血红蛋白水平高于卵巢癌患者(P=0.021)，宫颈癌和子宫内膜癌的患者血红蛋白水平比较差异无统计学意义(P=0.577)。Ⅲ～Ⅳ期患者的血红蛋白水平明显低于0～Ⅱ期的患者。病理低-未分化患者血红蛋白水平明显低于中-高分化患者，白蛋白低于正常的患者以及近期体重下降>3 kg的患者，血红蛋白的水平较低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。不同KPS评分、肿瘤类型、肿瘤标志物水平、BMI、既往史以及是否合并阴道出血组间治疗前血红蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 各组间血红蛋白水平
因素例数血红蛋白t/F值P值年龄 <49岁 ≥49岁120131124.9±17.1 129.0±15.4 2.0290.044KPS评分 <80分 ≥80分28223124.1±21.4 127.4±15.6 1.0170.310肿瘤类型 宫颈癌164127.5±16.0 子宫内膜癌60128.9±16.4 2.9090.056 卵巢癌27120.1±17.0*#临床分期 0～Ⅱ Ⅲ～Ⅳ22625127.6±16.6 121.6±13.1 2.1090.043分化程度 中-高分化 低-未分化21140128.8±13.1 117.0±26.3 4.209<0.001肿瘤标志物 正常 升高≥2倍17972128.0±16.1 124.6±16.4 1.5180.130近期体重 下降≤3 kg 下降>3 kg243 8127.6±16.1 111.4±18.0 2.7910.006白蛋白 正常 降低20546128.8±15.3 119.1±18.6 3.752<0.001BMI <18.5 8129.3±15.6 18.5～24122126.8±16.0 0.0930.911 >24121127.2±16.8 既往 体健 心脑血管16388126.1±16.8 128.8±15.5 1.2820.201阴道出血 无 有115136128.5±13.8 125.8±18.2 1.2670.206
*P值<0.05与宫颈癌比较 #P值<0.05与子宫内膜癌比较(SNK-q检验)
2.4 贫血影响因素的Logistic回归分析 以是否贫血作为因变量，以年龄、KPS评分、肿瘤类型、临床分期、分化程度、肿瘤标志物、近期体重、白蛋白、BMI、既往史、有无阴道出血作为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，年龄、分化程度是治疗前贫血的主要影响因素，见表3，4。
表3 变量赋值表
变量类别变量赋值变量类别变量赋值自变量自变量 年龄<49岁=0;≥49岁=1 临床分期0～Ⅱ期=0;Ⅲ～Ⅳ期=1 肿瘤类型宫颈癌=1;子宫内膜癌=2;卵巢癌=3 肿瘤标志物正常=0 ;升高≥2倍=1 分化程度中-高分化=0;低-未文化=1 白蛋白正常=0;降低=1 近期体重下降≤3 kg=0;下降>3 kg=1 既往体健=0;心脑血管=1 BMI<18.5=0;≥18.5～24=1;>24=2因变量 阴道出血无=0;有=1 贫血无=0;有=1 KPS评分<80分=0;≥80分=1
表4 贫血影响因素的Logistic回归分析
变量回归系数回归系数标注误Wald χ2值P值OR(95%CI)年龄 1.1120.5324.3620.0373.039(1.071～8.626)分化程度-1.5460.4949.7930.0020.213(0.081～0.561)
3 讨 论
肿瘤相关性贫血是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一,产生可以由多种因素引起,归纳起来主要包括肿瘤方面的因素(如失血、溶血、骨髓受侵犯)和针对肿瘤治疗方面的因素(如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等)[6]。各种报道中肿瘤性贫血的发生率相差较大，可能与肿瘤类型、患者的临床特征、贫血的定义以及患者的治疗史等相关。报道妇科肿瘤患者治疗前贫血的发生率为12.3%～28.8%[4,7],治疗前血红蛋白的平均水平为120～128 g/L，以轻度贫血为主[4,8]。本研究中贫血的发生率低于既往报道，可能与本研究多数病例分期较早相关(Ⅲ、Ⅳ期患者仅占9.9%，而宫颈原位癌患者占37.1%)，但治疗前血红蛋白平均水平和贫血程度与既往研究一致，提示妇科肿瘤患者治疗前贫血仍以轻度贫血为主，相对于肿瘤本身所致的贫血，肿瘤治疗相关性贫血可能需要更加关注。
目前妇科肿瘤患者治疗前血红蛋白水平与治疗效果及预后的关系研究较多[2-5]，但血红蛋白水平的影响因素罕见报道。既往研究显示妇科肿瘤患者治疗前贫血与不良的临床病理特征相关，血红蛋白水平与年龄、临床分期、细胞分化程度有关，年龄越小、分期越晚、分化程度越差，则血红蛋白浓度越低[7-10]，本研究与此一致，提示年轻为妇科肿瘤患者治疗前血红蛋白及贫血的不利影响因素，较低的血红蛋白水平提示较晚的分期及较差的细胞分化可能。但年龄对于治疗前血红蛋白水平的影响在不同的肿瘤患者中不同，在膀胱癌患者的研究中，随着年龄的增加血红蛋白水平下降[11]，肺癌中年龄≥65岁的患者治疗前贫血的发生率更高[12]，而在结直肠癌中，不同年龄组患者间血红蛋白水平未见差异[13]，因此，年龄对治疗前血红蛋白水平的影响更多与肿瘤类型相关。尽管多数研究显示，临床分期及分化程度与治疗前血红蛋白水平相关[7-10]。但在结直肠癌的研究中，分化状态及分期并不是影响患者治疗前血红蛋白水平的主要因素[13]。本研究中不同分期的患者间血红蛋白水平有差异，但临床分期并不是贫血的影响因素，可能与该研究样本含量相对较少、入组时间较短、入组时对分期的限制有一定关系。
不同类型肿瘤治疗前血红蛋白水平不同，同一类型肿瘤不同部位间血红蛋白水平同样存在差异[14-15]，宫颈癌、子宫内膜癌患者常伴随着阴道出血，持续的阴道出血导致血液丢失，因此血红蛋白应更低[9]，但本研究中宫颈原位癌患者占37.1%，多数原位癌患者为我院常规体检发现，并无阴道出血，因此宫颈癌患者血红蛋白的水平并不低于其他肿瘤患者。阴道出血患者的血红蛋白水平低于无阴道出血患者，但差异无统计学意义，提示相对于阴道失血，肿瘤消耗、代谢障碍等其他因素在妇科肿瘤患者的贫血中可能起着更重要的作用。本研究中卵巢癌患者血红蛋白水平最低，考虑与卵巢癌患者症状隐匿，发现时多为晚期相关(27例卵巢癌中15例为Ⅲ～Ⅳ患者)卵巢癌患者治疗前血红蛋白水平常低于其他肿瘤患者[16]。
肿瘤生长引起能量代谢和食物摄取的改变，从而导致贫血及营养不良。BMI、近期体重变化、白蛋白水平以及血红蛋白水平均可反映妇科肿瘤患者的营养状态。既往研究显示，治疗前血红蛋白水平与白蛋白水平及BMI呈正相关[16-17]，治疗前体重下降>3 kg的患者贫血的发生率明显增高[18]，肺癌患者贫血的发生与预后营养指数密切相关[19]。本研究结果显示，不同BMI组的患者间血红蛋白水平无显著差异，血红蛋白水平在近期体重下降≥3 kg组及低白蛋白组更低。治疗前血红蛋白水平可能与近期营养状态的关系更大，而BMI与患者既往体重关系较大，与血红蛋白的关系可能仍需进一步探讨，血红蛋白与营养状态间的关系尚需进一步研究。
肿瘤标志物对妇科恶性肿瘤的诊断和治疗有一定的指导意义。CA125是一种细胞表面糖蛋白，作为卵巢癌诊断的主要指标，在生殖系统和卵巢肿瘤的诊断中具有重要价值[20]。既往研究显示，治疗前血红蛋白浓度与卵巢癌患者CA125水平相关，CA125升高的患者治疗前贫血的发生率更高[8]，本研究中，血红蛋白水平、贫血均与肿瘤标志物水平无相关性，考虑与该研究病例数较少且宫颈癌患者占多数，而治疗前未常规检测鳞状上皮细胞癌抗原有一定关系，因此，治疗前血红蛋白水平与肿瘤标志物之间的关系以及合适的肿瘤标志物的选择值得进一步研究。
KPS评分广泛用于评价肿瘤患者生活质量。胃癌的研究中发现一般状态差的患者治疗前贫血的发生率较高[17]。多项研究显示KPS评分低的患者，治疗前血红蛋白的水平较低，贫血的发生率更高[12,16] ，本研究显示，KPS评分≥80的患者，血红蛋白的水平较高，但KPS评分不是贫血的影响因素，因入组的患者整体分期较早，一般情况较好。
综上所述，妇科肿瘤患者治疗前的血红蛋白水平在不同发病年龄、肿瘤类型、临床分期、病理分化程度、白蛋白水平以及近期体重变化差异有统计学意义，年龄、分化程度是贫血的影响因素，但该研究为单中心回顾性研究，样本量有限且收集的临床病理特征相对较少，但这是一种廉价且简单易得的初诊时预测患者临床病理特征的方法，将进一步探讨治疗前血红蛋白水平与患者其他临床病理类型之间的关系，以期以简单且廉价的指标来预测更多的临床病理特征。
[1] 李少玉，李万胜. 复发性卵巢上皮性癌的研究进展[J].河北医科大学学报，2018,39(9):1106-1111.
[2] Moreno-Acosta P,Carrillo S,Gamboa O,et al. Novel predictive biomarkers for cervical cancer prognosis[J]. Mol Clin Oncol,2016,5(6):792-796.
[3] 王璐.血红蛋白浓度对中晚期宫颈癌放疗效果的影响分析[J].系统医学,2017,2(15):113-115.
[4] Koulis TA,Kornaga EN,Banerjee R,et al. Anemia,leukocytosis and thrombocytosis as prognostic factors in patients with cervical cancer treated with radical chemoradiotherapy:a retrospective cohort study[J]. Clin Transl Radiat Oncol,2017,4:51-56.
[5] Gizaw M,Addissie A,Getachew S,et al. Cervical cancer patients presentation and survival in the only oncology referral hospital,Ethiopia:a retrospective cohort study[J]. Infect Agent Cancer,2017,12:61.
[6] 马军，王杰军，张力，等.肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015～2016 版)[J].中国实用内科杂志，2015,35 (11):921-930.
[7] Shin NR,Lee YY,Kim SH,et al. Prognostic value of pretreatment hemoglobin level in patients with early cervical cancer[J].Obstet Gynecol Sci,2014,57(1):28-36.
[8] Chen Y,Zhang L,Liu WX,et al. Prognostic significance of preoperative anemia,leukocytosis and thrombocytosis in chinese women with epithelial ovarian cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(3):933-939.
[9] Lim S,Lee CM,Park JM,et al. An association between preoperative anemia and poor prognostic factors and decreased survival in early stage cervical cancer patients[J]. Obstet Gynecol Sci,2014,57(6):471-477.
[10] 刘杰.血常规参数与子宫内膜病变相关性的初步研究[D].大连：大连医科大学,2017.
[11] Schubert T,Todenhöfer T,Mischinger J,et al. The prognostic role of pre-cystectomy hemoglobin levels in patients with invasive bladder cancer[J]. World J Urol,2016,34(6):829-834.
[12] Zhang YH,Lu Y,Lu H,et al. Pre-treatment hemoglobin levels are an independent prognostic factor in patients with non-small cell lung cancer[J]. Mol Clin Oncol,2018,9(1):44-49.
[13] 惠俊俊.术前炎症介质、血红蛋白及血糖水平与结直肠癌预后相关性分析[D].南京：南京大学，2018.
[14] Liu L,Liu L,Liang LC,et al. Impact of preoperative anemia on perioperative outcomes in patients undergoing elective colorectal surgery[J]. Gastroenterol Res Pract,2018,2018:2417028.
[15] Lapumnuaypol K,Mahmood E,Chaiwatcharayut W,et al.Colorectal cancer in young African Americans:clinical characteristics and presentations[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2018,30(10):1137-1142.
[16] Macciò A,Madeddu C,Gramignano G,et al. The role of inflammation,iron,and nutritional status in cancer-related anemia:results of a large,prospective,observational study[J]. Haematologica,2015,100(1):124-132.
[17] Huang L,Wei ZJ,Li TJ,et al. A prospective appraisal of preoperative body mass index in D2-resected patients with non-metastatic gastric carcinoma and Siewert type II/III adenocarcinoma of esophagogastric junction:results from a large-scale cohort[J]. Oncotarget,2017,8(40):68165-68179.
[18] Liu X,Qiu H,Huang Y,et al. Impact of preoperative anemia on outcomes in patients undergoing curative resection for gastric cancer:a single-institution retrospective analysis of 2163 Chinese patients[J]. Cancer Med,2018,7(2):360-369.
[19] Wang L,Shao ZH. Relationship between anemia and clinical features and prognosis of advanced lung cancer patient[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2018,40(7):512-551.
[20] 伍丽，黄健容，兰易，等.CEA、CA199和CA125单独和联合应用在卵巢癌诊断中的效能分析[J].中国妇产科临床杂志，2020，21(1)：56-57.