利拉鲁肽对超重、肥胖2型糖尿病患者内脏脂肪的影响

2型糖尿病(type 2 dabetes mellitus,T2DM) 患者常伴有内脏脂肪增多、高脂血症及不同程度的肥胖。胰升血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)有促进胰岛素基因转录和生物合成、促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用；此外还可以改善胰岛素分泌缺陷，减少肝糖输出，改善肠促胰岛素功能、减少胰高糖素分泌、增加肌肉组织葡萄糖摄取及改善神经传导功能等多种生物学作用[1]。利拉鲁肽是由诺和诺德公司研发的GLP-1受体激动剂，广泛应用于临床，可以激活下丘脑食欲中枢的GLP-1受体，通过神经内分泌调节减少食欲进而减少食物摄入量和能量储备，达到减重作用。内脏脂肪沉积是腹型肥胖的主要原因，对于合并超重或肥胖的T2DM患者，应优先考虑使用兼具减轻和减少内脏脂肪的降糖药物。本研究旨在观察利拉鲁肽对超重、T2DM患者血糖、胰岛素抵抗及内脏脂肪的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月—12月期间在河北省石家庄市第一医院住院治疗的超重、肥胖T2DM患者80例，符合WHO1999年世界卫生组织糖尿病专家委员会制定的糖尿病诊断标准，且符合超重、肥胖判定标准，即依据中华医学会内分泌学分会肥胖学组《中国成人肥胖症防治专家共识》(2011)标准，体重指数(body mass index,BMI)<24为正常体重，24～28为超重，>28为肥胖。将研究对象根据随机数字表随机分为利拉鲁肽组和对照组，每组各40例，接受健康教育，饮食控制，每日活动量相对稳定，对照组治疗方案为胰岛素(三餐前门冬胰岛素+睡前甘精胰岛素)联合二甲双胍0.5 g/次，3次/d；口服药剂量不变，根据血糖调整胰岛素剂量；利拉鲁肽组在对照组治疗方案基础上加用利拉鲁肽(丹麦诺和诺德公司)皮下注射，2周调整利拉鲁肽剂量至1.8 mg，1次/d，血糖控制稳定后出院治疗，每月随访1次，控制目标空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)<7.0 mmol/L，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)<7.0%，随访观察24周，随访结束时对照组脱落2例，利拉鲁肽组脱落4例。对照组38例，男性20例，女18例，年龄46～68岁，平均(57.93±7.58)岁，利拉鲁肽组36例，男性19例，女性17例，年龄44～67岁，平均(57.18±8.87)岁。2组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经医院伦理委员会批准通过。研究对象均知情同意，签署知情同意书。

1.2 纳入标准和排除标准纳入标准：口服降糖药血糖控制不佳，入选时接受至少3个月的1种或以上口服降糖药治疗；7%≤HbA1c≤11%。排除标准：①1型糖尿病(type 1 dabetes mellitus，T1DM)或其他特殊类型糖尿病者；②排除糖尿病急性并发症；③试验前3个月内接受胰岛素治疗；④肝功能受损者(丙氨酸转氨酶≥正常值2倍)；肾功能受损者(血肌酐，女性≥110 μmol/L，男性≥135 μmol/L)；⑤妊娠期、哺乳期妇女；⑥合并急、慢性感染性疾病；⑦急、慢性胰腺炎；⑧恶性肿瘤、甲状腺髓样癌个人史或家族史者；⑨排除其他内分泌疾病。

1.3 人体学和血浆生化指标及内脏脂肪测定入组前研究对象均进行人体学测量，由专人测量身高、体重(weight,WT)、腰围(waist circumference,WC)，并计算BMI。空腹8 h采集静脉血，检测FPG、总胆固醇(total lesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)，检测肝功能、肾功能(贝克曼AU5800全自动生化分析仪)、HbA1c(层析法)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)(电化学发光法，罗氏化学发光分析仪)。治疗24周，停用胰岛素48 h后再次检测以上各指标。计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)，HOMR-IR=FPG×FINS/22.5。入组前及治疗24周后测量腹腔内脂肪面积(visceral fat area VFA)，采用人体成分分析仪(iOi353，韩国JAWONMEDICAL公司)测定。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验和配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，VFA降低相关因素分析采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床资料、生化指标及内脏脂肪面积的比较治疗前，2组WT、WC、BMI、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、FINS、HOMA-IR、VFA差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组WT、WC、BMI、VFA较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，FPG、TC、TG、LDL-C、HbA1c、FINS、HOMA-IR较治疗前均降低，HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05)；利拉鲁肽组WT、WC、BMI、 FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR、VFA较治疗前均降低，HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，利拉鲁肽组WT、WC、BMI、VFA较对照组均降低(P<0.05)。利拉鲁肽组与每日应用胰岛素剂量比对照组减少(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后临床资料、生化指标及内脏脂肪面积的比较
Table 1 Comparison of clinical data,biochemical date and visceral fat area between two groups

2.2 VFA降低相关因素的单因素相关性分析 VFA降低与WT、WC、BMI降低呈正相关(P<0.05)。见表2。

3 讨论

2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率10.4%[2]，以T2DM为主。目前认为肥胖也是一种内分泌代谢病，可引起高血压、血糖异常、血脂异常和睡眠呼吸暂停等疾病[3]，是糖尿病的高发病率的重要危险因素。有研究探讨了高BMI对中国和瑞典成年人T2DM的可能性的影响，认为超重/肥胖是糖尿病前期和T2DM的重要危险因素之一[4]。T2DM病理生理特点是以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足逐渐发展到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗，因此胰岛素抵抗在T2DM发生、发展过程中始终存在。众所周知，中心性肥胖，会增加肝脏和肌肉中脂肪的积累，脂肪在内脏沉积是胰岛素抵抗的主要原因，以减少异位脂肪积累为重点的干预措施可能是降低该人群胰岛素抵抗和改善血糖控制的有效途径[5]。GLP-1是小肠远端和结肠L细胞分泌的一种激素，含有30个氨基酸的多肽，GLP-1与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)结合后激活细胞内腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷含量增加，使蛋白激酶A激活，通过腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路发挥生理效应。利拉鲁肽是GLP-1类似物，作为降糖药物近几年被广泛应用于临床。

本研究观察到，利拉鲁肽组在治疗后明显降低FPG、HbA1c，并且TC、LDL-C水平也较治疗前明显改善,与对照组比较降糖、降脂方面差异无统计学意义。利拉鲁肽降糖同时降低胰岛素抵抗指数，改善超重和肥胖T2DM患者的胰岛素抵抗，改善机体对胰岛素的敏感性，减少胰岛素用量。GLP-1受体激动剂与胰岛β细胞的GLP-1R结合促进β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高糖素，促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素释放的作用具有葡萄糖依赖性。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽参与并调控PDX-1基因的表达，促进胰岛β细胞增殖，减少凋亡，降糖的同时促进β细胞修复、再生，恢复胰岛β细胞对血糖的敏感性[6]。本研究中利拉鲁肽组和对照组均降低糖化血红蛋白。重要的是，2组均根据目前的临床指南采取治疗方案，若2组均调整胰岛素剂量，则研究结果与之前发表的研究结果一致，表明GLP-1类似物没有明显优于标准治疗[7-8]。GLP-1类似物有抑制食欲和减少摄食的作用,延迟胃排空，抑制胃肠蠕动，从而降低血糖，减轻体重。本研究观察到利拉鲁肽治疗不仅降低HOMA-IR，改善胰岛素抵抗，而且减轻体重，降低BMI，减少腰围和内脏脂肪面积。研究表明，肥胖的T2DM患者中，应用利拉鲁肽1.2 mg治疗12周后，脂肪组织减少，主要减少的是内脏脂肪[9]。根据目前的文献，可推测利拉鲁肽诱导内脏脂肪组织减少的机制。此前已有研究表明，GLP-1增加脂肪分解标志物的表达，同时降低脂肪生成基因的表达，对皮下脂肪组织和内脏脂肪组织有明显的影响[10]。另有研究表明，用利拉鲁肽治疗大鼠皮下脂肪组织中棕色脂肪组织相关基因表达上调[11]。内脏脂肪组织特异性减少的另一种可能解释与GLP-1的中枢效应有关，在啮齿类动物中，中枢GLP-1受体的激活与交感神经兴奋性增加有关，交感神经是白色脂肪组织分解的主要启动因子。因此，GLP-1类似物减少内脏脂肪的作用可能在内脏脂肪组织中诱导特异性脂肪分解[12]。

内脏脂肪增加与胰岛素抵抗密切相关，与T2DM的发生、发展密切相关。内脏脂肪组织分泌过多游离脂肪酸，脂肪酸在非脂肪细胞(如肝细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、胰岛β细胞)发生脂质异位沉积，导致或加重胰岛素抵抗，促进细胞凋亡，引发糖尿病、脂肪肝、内皮功能障碍和心血管疾病等。血管内皮细胞、胰岛β细胞的线粒体过度氧化应激的基础是肥胖所致的脂肪酸和血糖增高，是产生代谢综合征的主要因素。因此，腹部脂肪分布与胰岛素抵抗、糖代谢紊乱关系密切。目前有证据表明内脏脂肪代表病理性脂肪组织堆积，当皮下脂肪过量无法贮存时便会贮存到肝脏、骨骼肌及其他脏器形成内脏脂肪。与皮下脂肪相比，内脏脂肪对脂溶酶更敏感，可以分泌大量的炎症因子[13]，这些炎症因子导致动脉硬化、心血管疾病的风险增加。有研究显示内脏脂肪与高血压关系密切，炎症因子水平增高可加重对患者血管内皮细胞的损害[14]。有研究结果显示，利拉鲁肽治疗后炎症因子水平均显著下降，表明利拉鲁肽可显著缓解患者炎症反应，推测其可通过抑制患者炎症反应逐步改善胰岛功能[15]。利拉鲁肽治疗减少内脏脂肪，能有效的改善胰岛素抵抗，控制血糖和HbA1c，改善脂代谢及抑制炎性因子释放，因而可以带来心血管获益。本研究还观察到患者内脏脂肪面积下降与WT、WC、BMI呈正相关，WT、WC、BMI越大，利拉鲁肽治疗后内脏脂肪减少越多。重要的是，由于内脏脂肪组织的变化与HbA1c的变化具有很强的相关性，因此内脏脂肪组织的减少可能有助于改善血糖控制。内脏脂肪使胰岛素抵抗增加，减少内脏脂肪对于超重、肥胖T2DM患者可提高其外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，同时应用利拉鲁肽能够减少内脏脂肪，带来心血管系统获益。

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利拉鲁肽对超重、肥胖2型糖尿病患者内脏脂肪的影响

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

Effects of Liraglutide on visceral fat in overweight and obese patients with type 2 diabetes mellitus

2 结果

3 讨论