慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种累及气道、肺泡壁和肺血管的慢性炎症性疾病，该疾病常呈进行性发展，其特征为不完全可逆的气流受限[1]。COPD在我国有着较高的发病率，有研究发现我国国内40岁以上人群COPD的发病率达13.7%[2]。该疾病主要累及肺脏，后期可合并肺动脉高压、慢性肺源性心脏病、肺性脑病及肾功能不全等多种并发症，引起全身不良反应。其中肺动脉高压若不能及早发现、干预，可发展为慢性肺源性心脏病，增加患者的死亡风险，并严重影响患者的生存健康与质量[3]。因此迫切需要寻找客观的非侵入性的同时具有预后意义的生物标记物，并早期诊断由COPD导致的继发性肺动脉高压。红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)是反映外周血红细胞体积异质性的参数，相关研究表明RDW可以用来预测恶性肿瘤、呼吸系统以及心血管系统疾病的病死率[4]，而且也有研究表明RDW与COPD继发肺动脉高压存在一定的相关性[5]。胱抑素C(serum cystatin C,Cys-C)是血生化中的一项检测指标，为半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员，是一种低相对分子质量非糖化碱性蛋白质，表达于所有有核细胞表面上，近年来，对Cys-C的研究也逐渐扩展至其与COPD以及继发肺动脉高压的关系上。本研究通过探讨RDW与Cys-C早期诊断COPD继发肺动脉高压的诊断价值，明确RDW与Cys-C联合后对于早期诊断COPD继发性肺动脉高压的诊断价值，从而能够为COPD继发肺动脉高压的早期诊断提供新的诊断指标及诊断方法，降低误诊率及漏诊率。
1 资料与方法
1.1 一般资料 抽取2017年1月—2018年12月于河北北方学院附属第一医院呼吸科住院的COPD患者静脉血3～5 mL，乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝，分别检测血常规、生化常规，并通过行多普勒心动超声测量肺动脉压值(其中肺动脉收缩压>40 mmHg即为肺动脉高压，1 mmHg=0.133 kPa)，将患者分为肺动脉压正常组与肺动脉压升高组。肺动脉压正常组男性55例，女性23例，年龄60～69岁，平均(74.56±8.18)岁，肺动脉压升高组男性32例，女性12例，年龄61～92岁，平均(76.77±8.37)岁。入组标准：①纳入患者疾病符合2018 GOLD临床指南[6]；②患者入院前4周内未曾用过血液制品、华法林钠、肝素类、阿司匹林等抗凝药物。排除标准：①合并有胸腔积液、严重肺部感染、严重左心衰竭等并发症患者以及其他原因导致的肺动脉高压；②肾功能不全患者；③临床资料不完整的患者；④患有抑郁症、躁狂症、精神分裂等精神疾病患者。2组患者在性别、年龄等方面的比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 静脉RDW及Cys-C的检测 于晨间抽取2组患者空腹静脉血3～5 mL置于EDTA抗凝的塑料管中，充分混匀，采用迈瑞BC3000CT全自动血细胞分析仪、全自动生化分析仪 OLYMPUS AU5400及原装配套试剂分别检验RDW及Cys-C。
1.3 统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件处理数据。计量资料比较采用t检验，利用受试者工作曲线(receiver operator characteristic curve， ROC曲线)分别计算RDW和Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的敏感度、特异度，评估两者的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组RDW和Cys-C比较 肺动脉压升高组RDW高于肺动脉压正常组[(52.60±7.29) fL vs (44.29±4.33) fL](t=7.898，P<0.01)；Cys-C也高于肺动脉压正常组[(1.49±0.35) mg/L vs (1.02±0.29) mg/L](t=7.813，P<0.01)。
2.2 RDW和Cys-C 对早期诊断COPD继发肺动脉高压的诊断价值 分别绘制RDW和Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线(图1)，得到曲线下面积(area under curve AUC)分别为0.844和0.849，取最靠近坐标左上方的点最佳临界值，对应的RDW与Cys-C的敏感度分别为75.9%和84.1%，特异度分别为85.9%和75.6%，通过公式“约登指数=敏感度+特异度-1”计算得出相对应的约登指数分别为0.618和0.597。
图1 RDW和Cys-C分别诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线
A.RDW诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线；B.Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线
Figure 1 ROC curves of RDW and Cys-C in the diagnosis of pulmonary hypertension secondary to COPD
2.3 RDW和Cys-C联合早期诊断COPD继发肺动脉高压的诊断价值 通过Logistic regression计算出RDW与Cys-C联合诊断COPD继发肺动脉高压的预测概率后绘制ROC曲线(图2)，其AUC为0.926，两者联合诊断COPD继发肺动脉高压的敏感度和特异度分别为90.9%和87.2%，约登指数为0.781。
2.4 RDW、Cys-C与联合诊断COPD继发肺动脉高压ROC曲线比较 将RDW、Cys-C与联合诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线绘制于同一图中，RDW和Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线下面积分别为0.844和0.849，两者联合诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线下面积为0.926，见图3。
图2 RDW和Cys-C联合诊断COPD继发肺动脉高压的ROC曲线
Figure 2 ROC curve of RDW combined with Cys-C in the diagnosis of pulmonary hypertension secondary to COPD
图3 RDW、Cys-C与联合诊断COPD继发肺动脉高压ROC曲线
Figure 3 ROC curve comparison of ROW,Cys-C diagnosis and combined diagnosis of pulmonary hypertension secondary to COPD
3 讨 论
COPD是临床上常见的肺部疾病，该疾病常常受空气污染、吸烟等影响，同时与社会经济地位有一定关系，因而农村的发病率高于城市，同时由于基层医院的医疗条件及医疗技术的欠缺，患者的经济条件及依从性较差，造成了该疾病在我国具有发病率高，就诊率低，但是致残、致死率高的特点，严重影响了患者的生存期及生活质量。慢性肺源性心脏病是COPD终末期患者最常见的并发症之一，尽管该过程发展较缓慢，但仍增加了COPD患者的死亡风险。COPD继发肺动脉高压是发展为慢性肺源性心脏病的关键环节，因此早期判断COPD患者是否发生继发性肺动脉高压尤为重要。诊断肺动脉高压的金标准为右心导管检查，但该检查为有创检查，患者往往很难接受，多普勒心动超声是目前辅助诊断肺动脉高压最常用的无创检查，但由于基层医院医疗条件、医务人员技术受限，该项技术常常不能普及，而RDW和Cys-C这两项指标均为传统检测项目，检测方法简单，花费少，可以在基层医院推广和应用，对于诊断COPD继发肺动脉高压具有广泛的应用前景。
本研究结果显示，肺动脉高压组RDW及Cys-C水平均高于肺动脉压正常组。RDW是血常规中的一项检测指标，主要用于诊断缺铁性贫血与治疗疗效的观察、还可用于与小细胞低色素性贫血的鉴别诊断及贫血分类等。Cys-C是血生化中的一项检测指标，为半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员，可以比血清肌酐更好地反映肾小球的滤过功能，并且其血浆浓度不受性别、年龄及肌肉组织的影响，这一点更优于钠尿肽[7]。有研究表明，Cys-C可以抑制蛋白酶水解相关细胞，并通过影响抗蛋白酶以及蛋白酶的平衡继而影响继发性肺动脉高压[8]。当COPD患者继发肺动脉高压时，可造成体循环淤血，肺循环阻力增加，从而加重机体的缺氧和二氧化碳潴留，导致骨髓代偿机制增强，骨髓造血功能亢进，同时刺激红细胞生成素生成增多，最终导致继发性红细胞增多，引起RDW升高；另外，低氧血症可促进炎性细胞释放具有蛋白酶活性的细胞因子，导致蛋白酶系统激活，使血清中Cys-C水平代偿性升高。
越来越多的研究显示RDW和Cys-C对由COPD导致的继发性肺动脉高压存在一定的诊断价值。Seyhan等[9]对250例COPD患者研究发现，RDW与肺动脉高压、右心功能不全呈正相关，并且可以成为导致COPD患者死亡的高危因子。Rhodes等[10]对存在肺动脉高压患者研究发现，RDW是导致肺动脉高压患者死亡的独立危险因素，相对于B型脑钠肽，检测方法更简单，成本更低廉，并且能够更好的预测肺动脉高压，推测出RDW或许能够成为COPD继发肺动脉高压的一个标志物。Sincer等[11]提出RDW是COPD患者合并右心衰竭的独立预测指标，并且发现当RDW>17.7时可以有效鉴别COPD和COPD合并右心衰竭，其特异度为93.5%，敏感度为72%。王丽红等[12]及张鹏等[13]均研究发现RDW值随着肺动脉压力的升高而升高，并且两者之间呈显著正相关，认为RDW可作为COPD继发肺动脉高压的评估指标之一。Fenster等[14]发现在肺动脉压增高组中，患者血清中Cys-C明显升高。但是目前在Cys-C与肺动脉高压严重程度相关性的研究上，研究结果有所不同。在COPD继发肺动脉高压者患者中，其血清Cys-C水平升高并且与肺动脉高压的严重程度呈正相关，认为检测血清 Cys-C 水平对于判断COPD继发肺动脉高压具有一定的临床意义。然而周玎等[15]比较了 RDW 和 Cys-C对COPD 继发肺动脉高压的预判价值发现，血清中RDW的水平与肺动脉高压严重程度呈正相关，而Cys-C 的水平与肺动脉高压的严重程度无显著相关性，但研究结果显示两者在诊断COPD继发肺动脉高压的曲线下面积均在0.7之上，提示他们均有较好的诊断效果，并且两者对 COPD合并肺动脉高压的预测准确性无明显差别。
本研究结果显示，与肺动脉压正常组比较，肺动脉压升高组血清中RDW和Cys-C的水平均显著升高，差异有统计学意义。同时分别对RDW和Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压做了分析，并确定了单项指标对COPD继发肺动脉高压的预测价值。评价试验指标诊断价值的重点在于其是否具有较高的敏感度和特异度，就单项指标来看，RDW与Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的AUC分别为0.844和0.849，两者的AUC均在0.7之上，均具有较好的诊断效果。其中RDW与Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的敏感度分别为75.9%和84.1%，RDW和Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的特异度分别为85.9%和75.6%。由此可以看出，在RDW和Cys-C对于COPD继发肺动脉高压的诊断价值中，RDW虽然具有较高的特异度，但是敏感度较低，容易造成误诊，而Cys-C虽然具有较高的敏感度，但是特异度较低，容易造成漏诊，因此这两种指标单项诊断COPD继发肺动脉高压时均具有不足之处。
实验室的指标有很多往往可以联合诊断疾病，从而提高诊断的敏感度和特异度以弥补单项诊断疾病的不足。本研究中RDW和Cys-C联合诊断COPD继发肺动脉高压的AUC为0.926，约登指数为0.781，相对应的敏感度和特异度分别为90.9%和87.2%，两者联合诊断COPD继发肺动脉高压的诊断价值相对于单独诊断的诊断价值均有了很大的提高，从而降低了误诊率和漏诊率，对早期诊断COPD继发肺动脉高压有着更好的诊断价值。但该研究仍存在病例样本量少，病例结构不够细化等不足，未来需要改进不足以建立更详细、合理的诊断模型，从而优化RDW联合Cys-C诊断COPD继发肺动脉高压的价值。
综上所述，RDW和Cys-C对于COPD继发肺动脉高压具有一定的诊断价值，两者联合可提高诊断COPD继发肺动脉高压的敏感度和特异度，降低误诊率及漏诊率。
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